RO4929097 en capecitabine bij de behandeling van patiënten met refractaire solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde solide tumor hebben; patiënten met lymfoom komen in aanmerking
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal CT-scan
• Patiënten moeten ten minste 4 weken geleden zijn sinds eerdere chemotherapie, 6 weken als het laatste regime BCNU of mitomycine C omvatte; eerdere bestraling is toegestaan ​​zolang de bestraling 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling is voltooid en niet meer dan 35% van het beenmerg is bestraald
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• ECOG prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• AST (SGOT)/ALAT (SGPT) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal; een 24-uurs urineverzameling en creatinineklaring kunnen worden gemeten indien geïndiceerd
• Behandelde, stabiele hersenmetastasen zijn toegestaan; patiënten moeten vier weken verwijderd zijn van bestraling met stabiele beeldvorming van de hersenen en van alle medicijnen die worden gebruikt om hersenmetastasen te behandelen, met uitzondering van anti-epileptica die niet worden gemetaboliseerd door cytochroom P450
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt en gedurende 12 maanden na deelname aan het onderzoek, dient de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 10-14 dagen en binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis RO4929097 (serum of urine) een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan (met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml); er wordt elke 4 weken een zwangerschapstest (serum of urine) toegediend als hun menstruatiecyclus regelmatig is of elke 2 weken als hun cycli tijdens het onderzoek onregelmatig zijn binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de toediening van RO4929097; een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest; voorafgaand aan de verstrekking van RO4929097 moet de onderzoeker bevestigen en documenteren dat de patiënt twee anticonceptiemethoden heeft gebruikt, de datums van een negatieve zwangerschapstest hebben vastgesteld en moet bevestigen dat de patiënt het teratogene potentieel van RO4929097 begrijpt

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd worden als volgt gedefinieerd:

  • Patiënten met regelmatige menstruatie
  • Patiënten na de menarche met amenorroe, onregelmatige cycli of een anticonceptiemethode gebruiken die onttrekkingsbloeding voorkomt
  • Vrouwen die tubaligatie hebben gehad

• Vrouwelijke patiënten kunnen om de volgende redenen worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd:

  • De patiënt heeft een totale abdominale hysterectomie ondergaan met bilaterale salpingo-ovariëctomie of bilaterale ovariëctomie
  • Er is medisch bevestigd dat de patiënt gedurende 24 opeenvolgende maanden in de menopauze is (geen menstruatie).
  • Pre-puberale vrouwen. De ouder of voogd van jonge vrouwelijke patiënten bij wie de menstruatie nog niet is begonnen, moet controleren of de menstruatie nog niet is begonnen. Als een jonge vrouwelijke patiënt tijdens het onderzoek menarche bereikt, wordt ze vanaf dat moment beschouwd als een vrouw die zwanger kan worden
• Patiënten moeten blijk geven van begrip en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Preklinische onderzoeken geven aan dat RO4929097 een substraat is van CYP3A4 en inductor van CYP3A4-enzymactiviteit; voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van RO4929097 met CYP3A4-substraten, -inductoren en/of -remmers; bovendien moeten patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP3A4 zijn, worden overgezet op alternatieve medicijnen om mogelijke risico's te minimaliseren; als dergelijke patiënten niet kunnen worden overgezet op alternatieve medicijnen, komen ze niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• DEEL 2A (MTD UITBREIDING DARMKANKER):
• Voor dit cohort moeten patiënten histologisch of cytologisch gedocumenteerde gevorderde of gemetastaseerde colorectale kanker hebben; patiënten moeten ten minste één eerder chemotherapieschema voor hun ziekte hebben gehad, maar niet meer dan twee
• Alle 5 patiënten in dit cohort moeten bereid en in staat zijn om tumorbiopten te laten uitvoeren als onderdeel van de correlatieve onderzoeken die aan deze studie zijn gekoppeld
• DEEL 2B (MTD UITBREIDING BORSTKANKER):
• Voor dit cohort moeten patiënten histologisch of cytologisch gedocumenteerde gevorderde of gemetastaseerde borstkanker hebben
• Patiënt moet HER2/neu-negatief zijn; HER2-negatief wordt gedefinieerd als HER2, niet tot overexpressie gebracht of versterkt; HER2 wordt beschouwd als NIET tot overexpressie gebracht als de tumor kleurt als 0 of 1+ voor HER2 door immunohistochemie (IHC); als de IHC voor HER2 2+ is, moet de fluorescentie-in-site hybridisatie (FISH)-verhouding kleiner zijn dan 2 om als NIET-versterkt te worden beschouwd; elke tumor waarvoor alleen FISH werd uitgevoerd, moet een ratio van minder dan 2 hebben om als NIET geamplificeerd te worden beschouwd
• Alle 5 patiënten in dit borstkankercohort moeten bereid en in staat zijn om tumorbiopten te laten uitvoeren als onderdeel van de correlatieve onderzoeken die aan deze studie zijn gekoppeld

Uitsluitingscriteria:

• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als RO4929097 of capecitabine
• Patiënten die medicijnen gebruiken met een smalle therapeutische index die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450), waaronder warfarine-natrium (Coumadin®), komen niet in aanmerking
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren; patiënten moeten tabletten kunnen slikken
• Patiënten die serologisch positief zijn voor Hepatitis A, B of C, of ​​een voorgeschiedenis hebben van leverziekte, andere vormen van hepatitis of cirrose komen niet in aanmerking
• Patiënten met ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie of hypokaliëmie gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie, zijn uitgesloten van deze studie; opmerking: het is acceptabel om gecorrigeerd calcium te gebruiken bij het interpreteren van calciumwaarden
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris en een voorgeschiedenis van torsades de pointes of andere significante hartritmestoornissen anders dan chronische, stabiele atriale fibrillatie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties dat zou de naleving van de studievereisten beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt
• Hiv-positieve patiënten die geen antiretrovirale therapie ondergaan maar minder dan 200 CD4-cellen hebben, moeten worden uitgesloten; Hiv-positieve patiënten komen in aanmerking als ze HAART (zeer actieve antiretrovirale therapie) gebruiken die geen CYP3A4-substraten, -inductoren en/of -remmers zijn en aan alle andere criteria voldoen
• Cardiovasculair: baseline QTcF > 450 msec
• Patiënten met een bekend dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie-enzym zijn uitgesloten
• Patiënten die niet hersteld zijn tot < CTCAE graad 2 toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• Een vereiste voor antiaritmica of andere medicijnen waarvan bekend is dat ze QTc verlengen
• PART2B (MTD UITBREIDING BORSTKANKER):
• Patiënten mogen niet meer dan 1 eerdere cytotoxische chemotherapie hebben gehad voor gemetastaseerde ziekte; eerdere endocriene of immunotherapieregimes voor gemetastaseerde ziekte worden niet als cytotoxisch beschouwd