RO4929097 和卡培他滨治疗难治性实体瘤患者

纳入标准：

• 患者必须经组织学或细胞学证实为晚期或转移性实体瘤；淋巴瘤患者将有资格
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 >= 20 毫米，使用常规技术或 >= 10 毫米，使用螺旋 CT 扫描
• 患者距上次化疗至少 4 周，如果最后的化疗方案包括 BCNU 或丝裂霉素 C，则为 6 周；只要在研究治疗前 4 周完成放疗并且受照射的骨髓不超过 35%，就允许进行既往放疗
• 预期寿命大于3个月
• ECOG 体能状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 正常机构范围内的总胆红素
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 2.5 X 机构正常上限
• 肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者；如果需要，可以测量 24 小时尿液收集和肌酐清除率
• 允许经过治疗的、稳定的脑转移；患者必须在接受稳定脑成像的放射治疗后 4 周内停止使用任何用于治疗脑转移的药物，但那些不被细胞色素 P450 代谢的抗癫痫药除外
• 有生育能力的女性和男性必须在研究开始前至少 4 周、研究参与期间以及治疗后至少 12 个月内使用两种避孕方式（即屏障避孕和另一种避孕方法）；如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，以及在参与研究后的 12 个月内，患者应立即通知主治医生
• 要求有生育能力的妇女在首次服用 RO4929097（血清或尿液）前 10-14 天和 24 小时内进行血清妊娠试验阴性（灵敏度至少为 25 mIU/mL）；在 RO4929097 给药前 24 小时内进行研究时，如果她们的月经周期规律，则每 4 周进行一次妊娠试验（血清或尿液），如果她们的月经周期不规律，则每 2 周进行一次；必须通过血清妊娠试验确认尿检呈阳性；在分配 RO4929097 之前，研究者必须确认并记录患者使用两种避孕方法、妊娠试验阴性的日期，并确认患者对 RO4929097 致畸潜能的理解

• 有生育能力的女性患者定义如下：

  • 月经正常的患者
  • 月经初潮后闭经、周期不规则或使用排除撤退性出血的避孕方法的患者
  • 接受过输卵管结扎术的女性

• 由于以下原因，女性患者可能被认为不具有生育能力：

  • 患者已接受全腹式子宫切除术双侧输卵管卵巢切除术或双侧卵巢切除术
  • 患者经医学证实连续24个月绝经（无月经）
  • 青春期前的女性。 尚未开始月经的年轻女性患者的父母或监护人应确认月经尚未开始。 如果年轻女性患者在研究期间达到月经初潮，则从那时起她将被视为具有生育潜力的女性
• 患者必须证明有能力理解并愿意签署书面知情同意书
• 临床前研究表明，RO4929097 是 CYP3A4 的底物和 CYP3A4 酶活性的诱导剂；将 RO4929097 与 CYP3A4 底物、诱导剂和/或抑制剂同时给药时应谨慎；此外，同时服用强诱导剂/抑制剂或 CYP3A4 底物药物的患者应换用替代药物，以尽量减少任何潜在风险；如果此类患者不能改用替代药物，他们将没有资格参加本研究
• 第 2A 部分（MTD 扩张型结直肠癌）：
• 对于这个队列，患者必须具有组织学或细胞学证明的晚期或转移性结直肠癌；患者必须至少接受过一种针对其疾病的既往化疗方案，但不超过 2 种
• 该队列中的所有 5 名患者必须愿意并能够进行肿瘤活检，作为与该试验相关的相关研究的一部分
• 第 2B 部分（MTD 扩张型乳腺癌）：
• 对于这个队列，患者必须具有组织学或细胞学记录的晚期或转移性乳腺癌
• 患者必须是 HER2/neu 阴性； HER2 阴性将被定义为 HER2 既未过度表达也未扩增；如果通过免疫组织化学 (IHC) 将肿瘤染色为 HER2 的 0 或 1+，则认为 HER2 未过表达；如果 HER2 的 IHC 为 2+，则荧光原位杂交 (FISH) 比率必须小于 2 才能被视为未扩增；仅进行 FISH 的任何肿瘤的比率必须小于 2 才能被视为未扩增
• 该乳腺癌队列中的所有 5 名患者都必须愿意并能够进行肿瘤活检，作为与该试验相关的相关研究的一部分

排除标准：

• 患者可能没有接受任何其他研究药物
• 归因于与 RO4929097 或卡培他滨具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 服用由细胞色素 P450 (CYP450) 代谢的具有狭窄治疗指数的药物的患者，包括华法林钠 (Coumadin®) 不符合资格
• 患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的疾病的患者；患者必须能够吞服药片
• 甲型、乙型或丙型肝炎血清学阳性，或有肝病、其他形式的肝炎或肝硬化病史的患者不符合资格
• 尽管补充了足够的电解质，但定义为低于机构正常下限的无法控制的低钙血症、低镁血症、低钠血症、低磷酸盐血症或低钾血症的患者被排除在本研究之外；注意：在解释钙水平时使用校正钙是可以接受的
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、尖端扭转型室性心动过速或除慢性、稳定性心房颤动以外的其他严重心律失常病史，或精神疾病/社会状况这会限制对研究要求的遵守
• 孕妇被排除在本研究之外；应该停止母乳喂养
• 应排除未接受抗逆转录病毒治疗但 CD4 细胞少于 200 的 HIV 阳性患者；如果 HIV 阳性患者正在接受非 CYP3A4 底物、诱导剂和/或抑制剂的 HAART（高效抗逆转录病毒疗法）并满足所有其他标准，则他们符合资格
• 心血管：基线 QTcF > 450 毫秒
• 排除已知二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏酶的患者
• 未恢复到 < CTCAE 2 级与先前治疗相关的毒性的患者没有资格参加本研究
• 需要抗心律失常药或其他已知会延长 QTc 的药物
• 第 2B 部分（MTD 扩张型乳腺癌）：
• 患者之前可能没有接受过超过 1 次针对转移性疾病的细胞毒性化疗；转移性疾病的既往内分泌或免疫治疗方案将不计入细胞毒性