RO4929097 och Capecitabin vid behandling av patienter med refraktära fasta tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad eller metastaserad solid tumör; patienter med lymfom kommer att vara berättigade
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiral-CT-skanning
• Patienterna måste vara minst 4 veckor sedan tidigare kemoterapi, 6 veckor om den sista kuren inkluderade BCNU eller mitomycin C; tidigare strålning är tillåten så länge som strålningen avslutades 4 veckor före studiebehandlingen och inte mer än 35 % av märgen bestrålades
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• ECOG-prestandastatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut neutrofilantal >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 2,5 X institutionell övre normalgräns
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal; en 24-timmars urinuppsamling och kreatininclearance kan mätas om indikerat
• Behandlade, stabila hjärnmetastaser är tillåtna; patienter måste vara fyra veckor från strålning med stabil hjärnavbildning och avstängda mediciner som används för att behandla hjärnmetastaser, förutom de antiepileptika som inte metaboliseras av cytokrom P450
• Kvinnor i fertil ålder och män måste använda två former av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod) minst 4 veckor före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 12 månader efter behandlingen; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie och under 12 månader efter studiedeltagandet, ska patienten omedelbart informera den behandlande läkaren
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (med en känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 10-14 dagar och inom 24 timmar före den första dosen av RO4929097 (serum eller urin); ett graviditetstest (serum eller urin) kommer att ges var fjärde vecka om deras menstruationscykler är regelbundna eller varannan vecka om deras cykler är oregelbundna under studien inom 24-timmarsperioden före administreringen av RO4929097; ett positivt urintest måste bekräftas av ett serumgraviditetstest; innan RO4929097 dispenseras måste utredaren bekräfta och dokumentera patientens användning av två preventivmetoder, datum för negativt graviditetstest och bekräfta patientens förståelse av den teratogena potentialen hos RO4929097

• Kvinnliga patienter i fertil ålder definieras enligt följande:

  • Patienter med regelbunden mens
  • Patienter, efter menarche med amenorré, oregelbundna cykler eller som använder en preventivmetod som förhindrar abstinensblödning
  • Kvinnor som har haft tubal ligering

• Kvinnliga patienter kan anses INTE vara i fertil ålder av följande skäl:

  • Patienten har genomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral ooforektomi
  • Patienten är medicinskt bekräftad att vara i klimakteriet (ingen menstruation) under 24 månader i följd
  • Pre-pubertala kvinnor. Föräldern eller vårdnadshavaren till unga kvinnliga patienter som ännu inte har påbörjat menstruationen bör verifiera att menstruationen inte har börjat. Om en ung kvinnlig patient når menarche under studien, är hon att betrakta som en kvinna i fertil ålder från och med den tiden.
• Patienter måste visa förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Prekliniska studier indikerar att RO4929097 är ett substrat för CYP3A4 och inducerare av CYP3A4-enzymaktivitet; försiktighet bör iakttas när RO4929097 ges samtidigt med CYP3A4-substrat, inducerare och/eller inhibitorer; vidare bör patienter som samtidigt tar mediciner som är starka inducerare/hämmare eller substrat för CYP3A4 bytas till alternativa mediciner för att minimera eventuella risker; om sådana patienter inte kan bytas till alternativa mediciner kommer de inte att vara berättigade att delta i denna studie
• DEL 2A (MTD EXPANSION COLORECTAL CANCER):
• För denna kohort måste patienter ha histologiskt eller cytologiskt dokumenterad avancerad eller metastaserad kolorektal cancer; Patienter måste ha haft minst en tidigare kemoterapiregim för sin sjukdom men inte mer än 2
• Alla 5 patienter i denna kohort måste vara villiga och kunna få tumörbiopsier utförda som en del av de korrelativa studierna i samband med denna studie
• DEL 2B (MTD EXPANSION BRÖSTCANCER):
• För denna kohort måste patienter ha histologiskt eller cytologiskt dokumenterad avancerad eller metastaserad bröstcancer
• Patienten måste vara HER2/neu-negativ; HER2-negativ kommer att definieras som HER2 varken överuttryckt eller förstärkt; HER2 kommer att anses INTE överuttryckt om tumören färgas som 0 eller 1+ för HER2 genom immunhistokemi (IHC); om IHC för HER2 är 2+ måste fluorescenshybridiseringsförhållandet (FISH) vara mindre än 2 för att anses INTE amplifieras; alla tumörer för vilka endast FISH utfördes måste ha ett förhållande på mindre än 2 för att anses INTE förstärkt
• Alla 5 patienter i denna bröstcancerkohort måste vara villiga och kunna få tumörbiopsier utförda som en del av de korrelativa studierna i samband med denna studie

Exklusions kriterier:

• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som RO4929097 eller capecitabin
• Patienter som tar mediciner med snäva terapeutiska index som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®) är inte berättigade
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption; patienter måste kunna svälja tabletter
• Patienter som är serologiskt positiva för hepatit A, B eller C, eller som har en historia av leversjukdom, andra former av hepatit eller cirros är inte berättigade
• Patienter med okontrollerad hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi definierad som lägre än den nedre normalgränsen för institutionen, trots adekvat elektrolyttillskott, exkluderas från denna studie; notera: det är acceptabelt att använda korrigerat kalcium vid tolkning av kalciumnivåer
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris och en historia av torsades de pointes eller andra signifikanta hjärtarytmier förutom kroniskt, stabilt förmaksflimmer eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning bör avbrytas
• HIV-positiva patienter, som inte behandlas med antiretroviral behandling men som har mindre än 200 CD4-celler, bör uteslutas; HIV-positiva patienter är kvalificerade om de går på HAART (högt aktiv antiretroviral terapi) som inte är CYP3A4-substrat, inducerare och/eller hämmare och uppfyller alla andra kriterier
• Kardiovaskulär: baslinje QTcF > 450 msek
• Patienter med känt dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)-bristenzym exkluderas
• Patienter som inte har återhämtat sig till < CTCAE grad 2 toxicitet relaterade till tidigare behandling är inte berättigade att delta i denna studie
• Ett krav på antiarytmika eller andra läkemedel som är kända för att förlänga QTc
• PART2B (MTD EXPANSION BRÖSTCANCER):
• Patienter får inte ha haft mer än 1 tidigare cytotoxisk kemoterapi för metastaserande sjukdom; tidigare endokrina eller immunterapiregimer för metastaserande sjukdom kommer inte att räknas som cytotoxiska