RO4929097 und Capecitabin bei der Behandlung von Patienten mit refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor haben; Patienten mit Lymphom kommen in Frage
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als >= 20 mm oder mit Spiral-CT-Scan als >= 10 mm genau gemessen werden kann
• Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen seit einer vorherigen Chemotherapie zurückliegen, 6 Wochen, wenn das letzte Regime BCNU oder Mitomycin C beinhaltete; Eine vorherige Bestrahlung ist zulässig, solange die Bestrahlung 4 Wochen vor der Studienbehandlung abgeschlossen wurde und nicht mehr als 35 % des Knochenmarks bestrahlt wurden
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert; eine 24-Stunden-Urinsammlung und die Kreatinin-Clearance können gemessen werden, falls indiziert
• Behandelte, stabile Hirnmetastasen sind erlaubt; Patienten müssen vier Wochen vor der Bestrahlung mit stabiler Bildgebung des Gehirns und ohne Medikamente zur Behandlung von Hirnmetastasen sein, mit Ausnahme der Antiepileptika, die nicht durch Cytochrom P450 metabolisiert werden
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 12 Monate nach der Behandlung zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (d. h. Barriereverhütung und eine andere Verhütungsmethode); Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, und für 12 Monate nach Studienteilnahme, sollte die Patientin den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 10-14 Tagen und innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von RO4929097 (Serum oder Urin) einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) haben; ein Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) wird alle 4 Wochen durchgeführt, wenn ihre Menstruationszyklen regelmäßig sind, oder alle 2 Wochen, wenn ihre Zyklen unregelmäßig sind, während der Studie innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung von RO4929097; ein positiver Urintest muss durch einen Serum-Schwangerschaftstest bestätigt werden; Vor der Abgabe von RO4929097 muss der Prüfarzt die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden durch die Patientin, die Daten des negativen Schwangerschaftstests und das Verständnis der Patientin für das teratogene Potenzial von RO4929097 bestätigen und dokumentieren

• Patientinnen im gebärfähigen Alter sind wie folgt definiert:

  • Patienten mit regelmäßiger Menstruation
  • Patienten nach der Menarche mit Amenorrhoe, unregelmäßigen Zyklen oder mit einer Verhütungsmethode, die eine Abbruchblutung ausschließt
  • Frauen, die eine Tubenligatur hatten

• Weibliche Patienten können aus folgenden Gründen als NICHT gebärfähig angesehen werden:

  • Die Patientin hat sich einer totalen abdominalen Hysterektomie mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie oder bilateraler Oophorektomie unterzogen
  • Es wurde medizinisch bestätigt, dass die Patientin seit 24 aufeinanderfolgenden Monaten in der Menopause ist (keine Menstruation).
  • Vorpubertäre Frauen. Die Eltern oder Erziehungsberechtigten von jungen Patientinnen, die noch nicht mit der Menstruation begonnen haben, sollten sich vergewissern, dass die Menstruation noch nicht begonnen hat. Erreicht eine junge Patientin während der Studie die Menarche, ist sie ab diesem Zeitpunkt als Frau im gebärfähigen Alter zu betrachten
• Die Patienten müssen die Fähigkeit zum Verständnis und die Bereitschaft nachweisen, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Präklinische Studien weisen darauf hin, dass RO4929097 ein Substrat von CYP3A4 und Induktor der CYP3A4-Enzymaktivität ist; Vorsicht ist geboten, wenn RO4929097 gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten, Induktoren und/oder Inhibitoren verabreicht wird; Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um jedes potenzielle Risiko zu minimieren; Wenn solche Patienten nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können, sind sie von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
• TEIL 2A (MTD EXPANSION DARMKREBS):
• Für diese Kohorte müssen die Patienten einen histologisch oder zytologisch dokumentierten fortgeschrittenen oder metastasierten Darmkrebs haben; Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Chemotherapie für ihre Krankheit erhalten haben, jedoch nicht mehr als 2
• Alle 5 Patienten in dieser Kohorte müssen bereit und in der Lage sein, im Rahmen der mit dieser Studie verbundenen korrelativen Studien Tumorbiopsien durchführen zu lassen
• TEIL 2B (MTD EXPANSION BRUSTKREBS):
• Für diese Kohorte müssen Patientinnen einen histologisch oder zytologisch dokumentierten fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs haben
• Patient muss HER2/neu-negativ sein; HER2-negativ wird als HER2 weder überexprimiert noch amplifiziert definiert; HER2 gilt als NICHT überexprimiert, wenn der Tumor immunhistochemisch (IHC) als 0 oder 1+ für HER2 gefärbt ist; wenn der IHC für HER2 2+ ist, muss das Fluoreszenz-In-Site-Hybridisierungsverhältnis (FISH) kleiner als 2 sein, um als NICHT amplifiziert zu gelten; Jeder Tumor, für den nur FISH durchgeführt wurde, muss ein Verhältnis von weniger als 2 aufweisen, um als NICHT amplifiziert zu gelten
• Alle 5 Patientinnen in dieser Brustkrebskohorte müssen bereit und in der Lage sein, im Rahmen der mit dieser Studie verbundenen korrelativen Studien Tumorbiopsien durchführen zu lassen

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie RO4929097 oder Capecitabin zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente mit engen therapeutischen Indizes einnehmen, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®), sind nicht geeignet
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einem anderen Zustand, der die intestinale Resorption beeinträchtigen würde; Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Patienten, die serologisch positiv auf Hepatitis A, B oder C sind oder eine Vorgeschichte von Lebererkrankungen, anderen Formen von Hepatitis oder Zirrhose haben, sind nicht förderfähig
• Patienten mit unkontrollierter Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie oder Hypokaliämie, die trotz adäquater Elektrolytergänzung als niedriger als die untere Normgrenze für die Institution definiert sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen; Hinweis: Es ist akzeptabel, bei der Interpretation des Kalziumspiegels korrigiertes Kalzium zu verwenden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris und eine Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder anderen signifikanten Herzrhythmusstörungen außer chronischem, stabilem Vorhofflimmern oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen dies würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte abgebrochen werden
• HIV-positive Patienten, die keine antiretrovirale Therapie erhalten, aber weniger als 200 CD4-Zellen haben, sollten ausgeschlossen werden; HIV-positive Patienten sind geeignet, wenn sie HAART (hochaktive antiretrovirale Therapie) erhalten, die keine Substrate, Induktoren und/oder Inhibitoren von CYP3A4 sind und alle anderen Kriterien erfüllen
• Herz-Kreislauf: Ausgangs-QTcF > 450 ms
• Patienten mit bekanntem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel-Enzym sind ausgeschlossen
• Patienten, die sich nicht von Toxizitäten < CTCAE-Grad 2 im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie erholt haben, sind nicht zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt
• Eine Notwendigkeit für Antiarrhythmika oder andere Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QTc verlängern
• TEIL2B (MTD EXPANSION BRUSTKREBS):
• Die Patienten dürfen nicht mehr als 1 vorherige zytotoxische Chemotherapie gegen Metastasen erhalten haben; frühere endokrine oder immuntherapeutische Therapien für metastasierende Erkrankungen werden nicht als zytotoxisch gezählt