RO4929097 et capécitabine dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur solide avancée ou métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement ; les patients atteints de lymphome seront éligibles
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec un scanner spiralé
• Les patients doivent avoir au moins 4 semaines depuis la chimiothérapie précédente, 6 semaines si le dernier régime comprenait BCNU ou mitomycine C ; la radiothérapie préalable est autorisée tant que la radiothérapie a été terminée 4 semaines avant le traitement de l'étude et pas plus de 35 % de la moelle irradiée
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Statut de performance ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle ; une collecte d'urine de 24 heures et la clairance de la créatinine peuvent être mesurées si indiqué
• Les métastases cérébrales stables et traitées sont autorisées ; les patients doivent être à quatre semaines de la radiothérapie avec une imagerie cérébrale stable et sans aucun médicament utilisé pour traiter les métastases cérébrales, à l'exception des antiépileptiques non métabolisés par le cytochrome P450
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser deux formes de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception) au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après le traitement ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude et pendant 12 mois après la participation à l'étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 10 à 14 jours et dans les 24 heures précédant la première dose de RO4929097 (sérum ou urine) ; un test de grossesse (sérum ou urine) sera administré toutes les 4 semaines si leurs cycles menstruels sont réguliers ou toutes les 2 semaines si leurs cycles sont irréguliers pendant l'étude dans les 24 heures précédant l'administration de RO4929097 ; un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ; avant de délivrer RO4929097, l'investigateur doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives, les dates de test de grossesse négatif et confirmer la compréhension de la patiente du potentiel tératogène de RO4929097

• Les patientes en âge de procréer sont définies comme suit :

  • Patientes ayant des règles régulières
  • Patients, après la ménarche avec aménorrhée, cycles irréguliers ou utilisant une méthode contraceptive qui empêche les saignements de privation
  • Femmes ayant subi une ligature des trompes

• Les patientes peuvent être considérées comme NON en âge de procréer pour les raisons suivantes :

  • Le patient a subi une hystérectomie abdominale totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale
  • La patiente est médicalement confirmée ménopausée (pas de règles) pendant 24 mois consécutifs
  • Femelles pré-pubères. Le parent ou le tuteur des jeunes patientes qui n'ont pas encore commencé leurs menstruations doit vérifier que les menstruations n'ont pas commencé. Si une jeune patiente atteint ses premières règles au cours de l'étude, elle doit être considérée comme une femme en âge de procréer à partir de ce moment.
• Les patients doivent démontrer une capacité à comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Des études précliniques indiquent que RO4929097 est un substrat du CYP3A4 et un inducteur de l'activité enzymatique du CYP3A4 ; la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de RO4929097 avec des substrats, des inducteurs et/ou des inhibiteurs du CYP3A4 ; en outre, les patients qui prennent simultanément des médicaments qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être remplacés par d'autres médicaments afin de minimiser tout risque potentiel ; si ces patients ne peuvent pas passer à des médicaments alternatifs, ils ne seront pas éligibles pour participer à cette étude
• PARTIE 2A (CANCER COLORECTAL D'EXPANSION MTD) :
• Pour cette cohorte, les patients doivent avoir un cancer colorectal avancé ou métastatique documenté histologiquement ou cytologiquement ; les patients doivent avoir eu au moins un schéma de chimiothérapie antérieur pour leur maladie mais pas plus de 2
• Les 5 patients de cette cohorte doivent être disposés et capables de subir des biopsies tumorales dans le cadre des études corrélatives associées à cet essai
• PARTIE 2B (CANCER DU SEIN D'EXPANSION MTD) :
• Pour cette cohorte, les patientes doivent avoir un cancer du sein avancé ou métastatique documenté histologiquement ou cytologiquement
• Le patient doit être HER2/neu négatif ; HER2 négatif sera défini comme HER2 ni surexprimé ni amplifié ; HER2 sera considéré comme NON surexprimé si la tumeur se colore en 0 ou 1+ pour HER2 par immunohistochimie (IHC) ; si l'IHC pour HER2 est de 2+, le rapport d'hybridation sur site de fluorescence (FISH) doit être inférieur à 2 pour être considéré comme NON amplifié ; toute tumeur pour laquelle seule la FISH a été réalisée doit avoir un rapport inférieur à 2 pour être considérée comme NON amplifiée
• Les 5 patientes de cette cohorte de cancer du sein doivent être disposées et capables de subir des biopsies tumorales dans le cadre des études corrélatives associées à cet essai

Critère d'exclusion:

• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à RO4929097 ou à la capécitabine
• Les patients prenant des médicaments avec des indices thérapeutiques étroits qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450), y compris la warfarine sodique (Coumadin®) ne sont pas éligibles
• Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale ; les patients doivent pouvoir avaler des comprimés
• Les patients qui sont sérologiquement positifs pour l'hépatite A, B ou C, ou qui ont des antécédents de maladie du foie, d'autres formes d'hépatite ou de cirrhose ne sont pas éligibles
• Les patients présentant une hypocalcémie, une hypomagnésémie, une hyponatrémie, une hypophosphatémie ou une hypokaliémie non contrôlées définies comme inférieures à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes, sont exclus de cette étude ; remarque : il est acceptable d'utiliser le calcium corrigé lors de l'interprétation des taux de calcium
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable et des antécédents de torsades de pointes ou d'autres arythmies cardiaques importantes autres que la fibrillation auriculaire chronique et stable ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiterait le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; il faut arrêter l'allaitement
• Les patients séropositifs, qui ne sont pas sous traitement antirétroviral mais dont le nombre de cellules CD4 est inférieur à 200, doivent être exclus ; Les patients séropositifs sont éligibles s'ils sont sous HAART (thérapie antirétrovirale hautement active) qui ne sont pas des substrats, des inducteurs et/ou des inhibiteurs du CYP3A4 et qui répondent à tous les autres critères
• Cardiovasculaire : QTcF initial > 450 msec
• Les patients présentant un déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) sont exclus
• Les patients qui n'ont pas récupéré de toxicités < CTCAE grade 2 liées à un traitement antérieur ne sont pas éligibles pour participer à cette étude
• Nécessité d'antiarythmiques ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc
• PARTIE 2B (CANCER DU SEIN D'EXPANSION MTD) :
• Les patients ne peuvent pas avoir eu plus d'une chimiothérapie cytotoxique antérieure pour une maladie métastatique ; les régimes endocriniens ou d'immunothérapie antérieurs pour la maladie métastatique ne seront pas comptés comme cytotoxiques