RO4929097 og Capecitabine til behandling af patienter med refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk solid tumor; patienter med lymfom vil være berettiget
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-scanning
• Patienterne skal være mindst 4 uger siden tidligere kemoterapi, 6 uger, hvis det sidste regime omfattede BCNU eller mitomycin C; forudgående stråling er tilladt, så længe strålingen var afsluttet 4 uger før undersøgelsesbehandlingen og højst 35 % af marven blev bestrålet
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• ECOG ydeevnestatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale; en 24 timers urinopsamling og kreatininclearance kan måles, hvis det er indiceret
• Behandlede, stabile hjernemetastaser er tilladt; patienter skal være fire uger fra stråling med stabil hjernebilleddannelse og fri for enhver medicin, der bruges til at behandle hjernemetastaser, undtagen de antiepileptika, der ikke metaboliseres af cytochrom P450
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og en anden præventionsmetode) mindst 4 uger før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst 12 måneder efter behandling; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse og i 12 måneder efter deltagelse i undersøgelsen, skal patienten straks informere den behandlende læge.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 10-14 dage og inden for 24 timer før den første dosis RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil blive administreret hver 4. uge, hvis deres menstruationscyklus er regelmæssig, eller hver 2. uge, hvis deres cyklus er uregelmæssig, mens de er under undersøgelse inden for 24-timersperioden forud for administration af RO4929097; en positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest; forud for udlevering af RO4929097, skal investigator bekræfte og dokumentere patientens brug af to præventionsmetoder, datoer for negativ graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af det teratogene potentiale af RO4929097

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er defineret som følger:

  • Patienter med regelmæssig menstruation
  • Patienter, efter menarche med amenoré, uregelmæssige cyklusser eller bruger en præventionsmetode, der udelukker abstinensblødning
  • Kvinder, der har haft tubal ligering

• Kvindelige patienter kan anses for IKKE at være i den fødedygtige alder af følgende årsager:

  • Patienten har gennemgået total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
  • Patienten er medicinsk bekræftet i overgangsalderen (ingen menstruation) i 24 på hinanden følgende måneder
  • Præ-pubertale kvinder. Forælderen eller værgen for unge kvindelige patienter, som endnu ikke er begyndt at menstruere, skal verificere, at menstruationen ikke er begyndt. Hvis en ung kvindelig patient når menarche under undersøgelsen, skal hun betragtes som en kvinde i den fødedygtige alder fra det tidspunkt og frem
• Patienter skal demonstrere evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Prækliniske undersøgelser indikerer, at RO4929097 er et substrat for CYP3A4 og inducerer CYP3A4-enzymaktivitet; der bør udvises forsigtighed, når RO4929097 doseres samtidig med CYP3A4-substrater, inducere og/eller hæmmere; endvidere bør patienter, der samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater for CYP3A4, skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko; hvis sådanne patienter ikke kan skiftes til alternativ medicin, vil de være ude af stand til at deltage i denne undersøgelse
• DEL 2A (MTD EKSPANSION COLORECTAL CANCER):
• Til denne kohorte skal patienter have histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden eller metastatisk kolorektal cancer; patienter skal have haft mindst én tidligere kemoterapibehandling for deres sygdom, men ikke mere end 2
• Alle 5 patienter i denne kohorte skal være villige og i stand til at få udført tumorbiopsier som en del af de korrelative undersøgelser forbundet med dette forsøg
• DEL 2B (MTD-EKPANSIONSBRYSTKRÆFT):
• For denne kohorte skal patienter have histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden eller metastatisk brystkræft
• Patienten skal være HER2/neu negativ; HER2 negativ vil blive defineret som HER2 hverken overudtrykt eller amplificeret; HER2 vil blive betragtet som IKKE overudtrykt, hvis tumoren farves som 0 eller 1+ for HER2 ved immunhistokemi (IHC); hvis IHC for HER2 er 2+, skal fluorescens-in-site hybridiseringsforhold (FISH) være mindre end 2 for at blive betragtet som IKKE amplificeret; enhver tumor, for hvilken der kun blev udført FISH, skal have et forhold på mindre end 2 for at blive betragtet som IKKE amplificeret
• Alle 5 patienter i denne brystkræftkohorte skal være villige og i stand til at få udført tumorbiopsier som en del af de korrelative undersøgelser forbundet med dette forsøg

Ekskluderingskriterier:

• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som RO4929097 eller capecitabin
• Patienter, der tager medicin med snævre terapeutiske indekser, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®), er ikke kvalificerede
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption; patienter skal kunne sluge tabletter
• Patienter, der er serologisk positive for hepatitis A, B eller C, eller som har en historie med leversygdom, andre former for hepatitis eller skrumpelever er udelukket
• Patienter med ukontrolleret hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi, hypofosfatæmi eller hypokaliæmi defineret som mindre end den nedre grænse for normal for institutionen, trods tilstrækkelig elektrolyttilskud, er udelukket fra denne undersøgelse; bemærk: det er acceptabelt at bruge korrigeret calcium ved fortolkning af calciumniveauer
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris og en historie med torsades de pointes eller anden væsentlig hjertearytmi bortset fra kronisk, stabil atrieflimren eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer hvilket ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes
• HIV-positive patienter, som ikke er i antiretroviral behandling, men som har mindre end 200 CD4-celler, bør udelukkes; HIV-positive patienter er kvalificerede, hvis de er i HAART (højaktiv antiretroviral terapi), som ikke er CYP3A4-substrater, inducere og/eller hæmmere og opfylder alle andre kriterier
• Kardiovaskulær: baseline QTcF > 450 msek
• Patienter med kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangelenzym er udelukket
• Patienter, der ikke er kommet sig til < CTCAE grad 2 toksicitet relateret til tidligere behandling, er ikke kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse
• Et krav om antiarytmika eller anden medicin, der vides at forlænge QTc
• PART2B (MTD EKSPANSIONSBRYSTCANCER):
• Patienter må ikke have haft mere end 1 tidligere cytotoksisk kemoterapi for metastatisk sygdom; tidligere endokrine eller immunterapiregimer for metastatisk sygdom vil ikke blive talt som cytotoksisk