RO4929097 e capecitabina no tratamento de pacientes com tumores sólidos refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tumor sólido avançado ou metastático confirmado histológica ou citologicamente; pacientes com linfoma serão elegíveis
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou >= 10 mm com tomografia computadorizada espiral
• Os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas desde a quimioterapia anterior, 6 semanas se o último regime incluiu BCNU ou mitomicina C; a radiação prévia é permitida desde que a radiação tenha sido concluída 4 semanas antes do tratamento do estudo e não mais do que 35% da medula irradiada
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Status de desempenho ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 2,5 X limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional; uma coleta de urina de 24 horas e a depuração de creatinina podem ser medidas, se indicado
• Metástases cerebrais estáveis ​​e tratadas são permitidas; os pacientes devem ter quatro semanas de radiação com imagem cerebral estável e sem qualquer medicamento usado para tratar metástases cerebrais, exceto aqueles antiepilépticos não metabolizados pelo citocromo P450
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 12 meses após o tratamento; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo e por 12 meses após a participação no estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 10-14 dias e dentro de 24 horas antes da primeira dose de RO4929097 (soro ou urina); um teste de gravidez (soro ou urina) será administrado a cada 4 semanas se seus ciclos menstruais forem regulares ou a cada 2 semanas se seus ciclos forem irregulares durante o estudo dentro do período de 24 horas antes da administração de RO4929097; um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico; antes de dispensar RO4929097, o investigador deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos pelo paciente, datas de teste de gravidez negativo e confirmar a compreensão do paciente sobre o potencial teratogênico de RO4929097

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar são definidas da seguinte forma:

  • Pacientes com menstruação regular
  • Pacientes, após a menarca com amenorréia, ciclos irregulares ou usando um método contraceptivo que impeça o sangramento de privação
  • Mulheres que fizeram laqueadura

• Pacientes do sexo feminino podem ser consideradas como NÃO tendo potencial para engravidar pelos seguintes motivos:

  • A paciente foi submetida a histerectomia abdominal total com salpingo-ooforectomia bilateral ou ooforectomia bilateral
  • O paciente é medicamente confirmado como estando na menopausa (sem período menstrual) por 24 meses consecutivos
  • Mulheres pré-púberes. Os pais ou tutores de pacientes jovens do sexo feminino que ainda não começaram a menstruar devem verificar se a menstruação ainda não começou. Se uma paciente jovem do sexo feminino atingir a menarca durante o estudo, ela deve ser considerada uma mulher com potencial para engravidar a partir desse momento
• Os pacientes devem demonstrar capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Estudos pré-clínicos indicam que RO4929097 é um substrato do CYP3A4 e indutor da atividade da enzima CYP3A4; deve-se ter cuidado ao administrar RO4929097 concomitantemente com substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4; além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes que são fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4 devem mudar para medicamentos alternativos para minimizar qualquer risco potencial; se esses pacientes não puderem ser trocados por medicamentos alternativos, eles não serão elegíveis para participar deste estudo
• PARTE 2A (CÂNCER COLORRETAL DE EXPANSÃO MTD):
• Para esta coorte, os pacientes devem ter câncer colorretal avançado ou metastático documentado histologicamente ou citologicamente; os pacientes devem ter feito pelo menos um regime de quimioterapia anterior para sua doença, mas não mais do que 2
• Todos os 5 pacientes nesta coorte devem estar dispostos e aptos a realizar biópsias tumorais como parte dos estudos correlativos associados a este estudo
• PARTE 2B (CÂNCER DE MAMA DE EXPANSÃO MTD):
• Para esta coorte, os pacientes devem ter câncer de mama avançado ou metastático documentado histológica ou citologicamente
• O paciente deve ser HER2/neu negativo; HER2 negativo será definido como HER2 não superexpresso ou amplificado; HER2 será considerado NÃO superexpresso se o tumor apresentar coloração 0 ou 1+ para HER2 por imuno-histoquímica (IHC); se o IHC para HER2 for 2+, a proporção de hibridação no local de fluorescência (FISH) deve ser inferior a 2 para ser considerada NÃO amplificada; qualquer tumor para o qual apenas FISH foi realizado deve ter uma proporção menor que 2 para ser considerado NÃO amplificado
• Todos os 5 pacientes nesta coorte de câncer de mama devem estar dispostos e aptos a realizar biópsias tumorais como parte dos estudos correlativos associados a este estudo

Critério de exclusão:

• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a RO4929097 ou capecitabina
• Pacientes que tomam medicamentos com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®) são inelegíveis
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal; os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Pacientes sorologicamente positivos para hepatite A, B ou C, ou com histórico de doença hepática, outras formas de hepatite ou cirrose não são elegíveis
• Pacientes com hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia definida como menor que o limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação eletrolítica adequada, são excluídos deste estudo; nota: é aceitável usar cálcio corrigido ao interpretar os níveis de cálcio
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável e história de torsades de pointes ou outra arritmia cardíaca significativa que não seja fibrilação atrial crônica e estável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; amamentação deve ser descontinuada
• Devem ser excluídos doentes seropositivos para o VIH, que não estejam a fazer terapêutica anti-retroviral mas que tenham células CD4 inferiores a 200; Os pacientes HIV positivos são elegíveis se estiverem em HAART (terapia antirretroviral altamente ativa) que não sejam substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4 e preencham todos os outros critérios
• Cardiovascular: QTcF basal > 450 ms
• Pacientes com deficiência conhecida da enzima diidropirimidina desidrogenase (DPD) são excluídos
• Os pacientes que não se recuperaram de toxicidades < CTCAE grau 2 relacionadas à terapia anterior não são elegíveis para participar deste estudo
• Um requisito para antiarrítmicos ou outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc
• PARTE 2B (CÂNCER DE MAMA DE EXPANSÃO MTD):
• Os pacientes podem não ter recebido mais de 1 quimioterapia citotóxica anterior para doença metastática; regimes endócrinos ou de imunoterapia anteriores para doença metastática não serão contados como citotóxicos