RO4929097 и капецитабин при лечении пациентов с рефрактерными солидными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную распространенную или метастатическую солидную опухоль; пациенты с лимфомой будут иметь право
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации), >= 20 мм при использовании обычных методов или >= 10 мм при спиральной КТ.
• Пациентам должно быть не менее 4 недель после предшествующей химиотерапии, 6 недель, если последний режим включал BCNU или митомицин С; предварительное облучение разрешено, если облучение было завершено за 4 недели до исследуемого лечения и облучено не более 35% костного мозга.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Статус производительности ECOG = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы; по показаниям можно измерить сбор мочи за 24 часа и клиренс креатинина.
• Допускаются пролеченные, стабильные метастазы в головной мозг; пациенты должны быть в течение четырех недель после облучения со стабильной визуализацией головного мозга и не принимать никаких лекарств, используемых для лечения метастазов в мозг, за исключением тех противоэпилептических препаратов, которые не метаболизируются цитохромом P450.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (т. е. барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) по крайней мере за 4 недели до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение как минимум 12 месяцев после лечения; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании и в течение 12 месяцев после участия в исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 10-14 дней и в течение 24 часов до первой дозы RO4929097 (сыворотка или моча); тест на беременность (сыворотка или моча) будет проводиться каждые 4 недели, если их менструальные циклы регулярны, или каждые 2 недели, если их циклы нерегулярны во время исследования в течение 24-часового периода до введения RO4929097; положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность; перед выдачей RO4929097 исследователь должен подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить понимание пациенткой тератогенного потенциала RO4929097.

• Пациентки детородного возраста определяются следующим образом:

  • Пациентки с регулярными менструациями
  • Пациенты после менархе с аменореей, нерегулярным циклом или с использованием метода контрацепции, исключающего кровотечение отмены.
  • Женщины, перенесшие перевязку маточных труб

• Пациенты женского пола могут считаться НЕ способными к деторождению по следующим причинам:

  • Пациентке выполнена тотальная абдоминальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией или двусторонняя овариэктомия.
  • У пациентки есть медицинское подтверждение менопаузы (отсутствие менструального цикла) в течение 24 месяцев подряд.
  • Женщины препубертатного возраста. Родитель или опекун молодой пациентки, у которой еще не началась менструация, должен убедиться, что менструация еще не началась. Если у молодой пациентки во время исследования наступает менархе, то с этого момента ее следует считать женщиной детородного возраста.
• Пациенты должны продемонстрировать способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Доклинические исследования показывают, что RO4929097 является субстратом CYP3A4 и индуктором активности фермента CYP3A4; следует соблюдать осторожность при дозировании RO4929097 одновременно с субстратами, индукторами и/или ингибиторами CYP3A4; кроме того, пациенты, одновременно принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4, должны быть переведены на альтернативные препараты, чтобы свести к минимуму любой потенциальный риск; если такие пациенты не могут быть переведены на альтернативные лекарства, они не будут допущены к участию в этом исследовании.
• ЧАСТЬ 2A (РАК ОБОЛОЧНОЙ КИШКИ С РАСШИРЕНИЕМ MTD):
• Для этой когорты пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный распространенный или метастатический колоректальный рак; пациенты должны иметь по крайней мере один предшествующий режим химиотерапии по поводу своего заболевания, но не более 2
• Все 5 пациентов в этой когорте должны иметь желание и возможность сделать биопсию опухоли в рамках корреляционных исследований, связанных с этим исследованием.
• ЧАСТЬ 2B (РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ MTD):
• Для этой когорты пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный распространенный или метастатический рак молочной железы.
• Пациент должен быть HER2/neu отрицательным; HER2-отрицательный будет определяться как HER2, не сверхэкспрессированный и не амплифицированный; HER2 будет считаться НЕ сверхэкспрессированным, если опухоль окрашивается как 0 или 1+ для HER2 с помощью иммуногистохимии (IHC); если IHC для HER2 равен 2+, коэффициент флуоресцентной гибридизации в месте (FISH) должен быть меньше 2, чтобы считаться НЕ амплифицированной; любая опухоль, для которой выполнялась только FISH, должна иметь коэффициент менее 2, чтобы считаться НЕ амплифицированной
• Все 5 пациентов в этой когорте рака молочной железы должны иметь желание и возможность пройти биопсию опухоли в рамках корреляционных исследований, связанных с этим испытанием.

Критерий исключения:

• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу RO4929097 или капецитабину.
• Пациенты, принимающие препараты с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), в том числе варфарин натрия (Кумадин®), не подходят.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию; пациенты должны уметь глотать таблетки
• Пациенты с серологически положительными результатами на гепатит А, В или С или имеющие в анамнезе заболевания печени, другие формы гепатита или цирроза не подходят.
• Пациенты с неконтролируемой гипокальциемией, гипомагниемией, гипонатриемией, гипофосфатемией или гипокалиемией, определяемой как менее нижнего предела нормы для учреждения, несмотря на адекватное добавление электролитов, исключаются из этого исследования; примечание: допустимо использовать скорректированный кальций при интерпретации уровней кальция
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию и наличие в анамнезе пируэтной тахикардии или другой серьезной сердечной аритмии, кроме хронической, стабильной фибрилляции предсердий или психических заболеваний/социальных ситуаций. что ограничило бы соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить
• Следует исключить ВИЧ-позитивных пациентов, не получающих антиретровирусную терапию, но имеющих число клеток CD4 менее 200; ВИЧ-положительные пациенты имеют право на участие, если они проходят ВААРТ (высокоактивную антиретровирусную терапию), которая не является субстратом, индуктором и/или ингибитором CYP3A4 и соответствует всем остальным критериям.
• Сердечно-сосудистые: исходный QTcF> 450 мс
• Исключаются пациенты с известным дефицитом фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD).
• Пациенты, которые не восстановились до токсичности < CTCAE степени 2, связанной с предшествующей терапией, не имеют права участвовать в этом исследовании.
• Потребность в антиаритмических средствах или других лекарствах, которые, как известно, удлиняют интервал QTc.
• ЧАСТЬ 2B (МТД РАСШИРЕНИЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ):
• Пациенты, возможно, не прошли более 1 предшествующей цитотоксической химиотерапии по поводу метастатического заболевания; предыдущие схемы эндокринной или иммунотерапии метастатического заболевания не будут считаться цитотоксическими