RO4929097 y capecitabina en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un tumor sólido avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente; los pacientes con linfoma serán elegibles
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada en espiral
• Los pacientes deben tener al menos 4 semanas desde la quimioterapia anterior, 6 semanas si el último régimen incluía BCNU o mitomicina C; se permite la radiación previa siempre que la radiación se haya completado 4 semanas antes del tratamiento del estudio y no se haya irradiado más del 35 % de la médula
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Estado funcional ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional; una recolección de orina de 24 horas y la depuración de creatinina se pueden medir si está indicado
• Se permiten metástasis cerebrales estables tratadas; los pacientes deben estar cuatro semanas desde la radiación con imágenes cerebrales estables y sin ningún medicamento utilizado para tratar metástasis cerebrales, excepto aquellos antiepilépticos no metabolizados por el citocromo P450
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después del tratamiento; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio y durante los 12 meses posteriores a la participación en el estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de los 10 a 14 días y dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de RO4929097 (suero u orina); se administrará una prueba de embarazo (suero u orina) cada 4 semanas si sus ciclos menstruales son regulares o cada 2 semanas si sus ciclos son irregulares durante el estudio dentro del período de 24 horas anterior a la administración de RO4929097; una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero; antes de dispensar RO4929097, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte del paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar la comprensión del paciente del potencial teratogénico de RO4929097

• Las pacientes mujeres en edad fértil se definen de la siguiente manera:

  • Pacientes con menstruaciones regulares.
  • Pacientes, después de la menarquia con amenorrea, ciclos irregulares o que usan un método anticonceptivo que impide el sangrado por deprivación
  • Mujeres que han tenido ligadura de trompas

• Se puede considerar que las pacientes de sexo femenino NO están en edad fértil por las siguientes razones:

  • La paciente se ha sometido a una histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral u ovariectomía bilateral.
  • Se ha confirmado médicamente que la paciente es menopáusica (sin período menstrual) durante 24 meses consecutivos
  • Hembras prepúberes. El padre o tutor de pacientes jóvenes que aún no han comenzado la menstruación deben verificar que la menstruación no haya comenzado. Si una paciente joven llega a la menarquia durante el estudio, se la considerará una mujer en edad fértil a partir de ese momento.
• Los pacientes deben demostrar la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los estudios preclínicos indican que RO4929097 es un sustrato de CYP3A4 e inductor de la actividad enzimática de CYP3A4; se debe tener precaución cuando se administre RO4929097 simultáneamente con sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP3A4; además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes que son inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4 deben cambiar a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial; si dichos pacientes no pueden cambiarse a medicamentos alternativos, no serán elegibles para participar en este estudio
• PARTE 2A (CÁNCER COLORRECTAL POR EXPANSIÓN DE MTD):
• Para esta cohorte, los pacientes deben tener cáncer colorrectal avanzado o metastásico documentado histológica o citológicamente; los pacientes deben haber tenido al menos un régimen de quimioterapia previo para su enfermedad, pero no más de 2
• Los 5 pacientes de esta cohorte deben estar dispuestos y ser capaces de realizar biopsias tumorales como parte de los estudios correlativos asociados con este ensayo.
• PARTE 2B (CÁNCER DE MAMA POR EXPANSIÓN DE MTD):
• Para esta cohorte, los pacientes deben tener cáncer de mama avanzado o metastásico documentado histológica o citológicamente.
• El paciente debe ser HER2/neu negativo; HER2 negativo se definirá como HER2 ni sobreexpresado ni amplificado; HER2 se considerará NO sobreexpresado si el tumor se tiñe como 0 o 1+ para HER2 por inmunohistoquímica (IHC); si la IHC para HER2 es 2+, la relación de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) debe ser inferior a 2 para que se considere NO amplificada; cualquier tumor para el que solo se realizó FISH debe tener una proporción de menos de 2 para ser considerado NO amplificado
• Las 5 pacientes de esta cohorte de cáncer de mama deben estar dispuestas y ser capaces de someterse a biopsias tumorales como parte de los estudios correlativos asociados con este ensayo.

Criterio de exclusión:

• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RO4929097 o capecitabina
• Los pacientes que toman medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®), no son elegibles
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal; los pacientes deben poder tragar tabletas
• Los pacientes con serología positiva para hepatitis A, B o C, o con antecedentes de enfermedad hepática, otras formas de hepatitis o cirrosis no son elegibles.
• Se excluyen de este estudio los pacientes con hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia no controladas definidas como inferiores al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos; nota: es aceptable usar calcio corregido cuando se interpretan los niveles de calcio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable y antecedentes de torsades de pointes u otra arritmia cardíaca significativa que no sea fibrilación auricular crónica estable, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia
• Deben excluirse los pacientes seropositivos que no estén en tratamiento antirretroviral pero que tengan menos de 200 células CD4; Los pacientes con VIH son elegibles si están en HAART (terapia antirretroviral altamente activa) que no son sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP3A4 y cumplen con todos los demás criterios
• Cardiovascular: QTcF basal > 450 ms
• Se excluyen los pacientes con deficiencia conocida de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
• Los pacientes que no se han recuperado a < CTCAE grado 2 toxicidades relacionadas con la terapia anterior no son elegibles para participar en este estudio
• Un requisito para los antiarrítmicos u otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc
• PARTE 2B (CÁNCER DE MAMA POR EXPANSIÓN DE MTD):
• Los pacientes no pueden haber recibido más de 1 quimioterapia citotóxica previa para la enfermedad metastásica; los regímenes endocrinos o de inmunoterapia anteriores para la enfermedad metastásica no se contarán como citotóxicos