RO4929097 a kapecitabin při léčbě pacientů s refrakterními pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý nebo metastatický solidní nádor; pacienti s lymfomem budou způsobilí
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm pomocí spirálního CT skenu
• Pacienti musí být alespoň 4 týdny od předchozí chemoterapie, 6 týdnů, pokud poslední režim zahrnoval BCNU nebo mitomycin C; předchozí ozařování je povoleno, pokud bylo ozařování dokončeno 4 týdny před studijní léčbou a nebylo ozářeno více než 35 % kostní dřeně
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Stav výkonu ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 2,5 X institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou; 24hodinový sběr moči a clearance kreatininu lze měřit, pokud je to indikováno
• Léčené, stabilní mozkové metastázy jsou povoleny; pacienti musí být čtyři týdny od ozáření se stabilním zobrazením mozku a bez jakýchkoli léků používaných k léčbě mozkových metastáz, s výjimkou těch antiepileptik, která nejsou metabolizována cytochromem P450
• Ženy ve fertilním věku a muži musí používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) alespoň 4 týdny před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po léčbě; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie a po dobu 12 měsíců po účasti ve studii, měla by pacientka okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) během 10-14 dnů a během 24 hodin před první dávkou RO4929097 (sérum nebo moč); těhotenský test (sérum nebo moč) bude prováděn každé 4 týdny, pokud jsou jejich menstruační cykly pravidelné, nebo každé 2 týdny, pokud jsou jejich cykly nepravidelné během studie v období 24 hodin před podáním RO4929097; pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru; před vydáním RO4929097 musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat, že pacientka používá dvě antikoncepční metody, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacient rozumí teratogennímu potenciálu RO4929097.

• Pacientky ve fertilním věku jsou definovány takto:

  • Pacientky s pravidelnou menstruací
  • Pacientky po menarche s amenoreou, nepravidelnými cykly nebo užívající antikoncepční metodu, která vylučuje krvácení z vysazení
  • Ženy, které měly podvázání vejcovodů

• Pacientky mohou být považovány za pacientky, které NENÍ ve fertilním věku z následujících důvodů:

  • Pacientka podstoupila totální abdominální hysterektomii s bilaterální salpingo-ooforektomií nebo bilaterální ooforektomií
  • U pacientky je lékařsky potvrzeno, že je v menopauze (bez menstruace) po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců
  • Předpubertální ženy. Rodič nebo opatrovník mladých pacientek, které ještě nezačaly menstruovat, by si měl ověřit, že menstruace nezačala. Pokud mladá pacientka během studie dosáhne menarche, pak je od této doby považována za ženu ve fertilním věku.
• Pacienti musí prokázat schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas
• Předklinické studie ukazují, že RO4929097 je substrátem CYP3A4 a induktorem aktivity enzymu CYP3A4; je třeba opatrnosti při podávání RO4929097 současně se substráty, induktory a/nebo inhibitory CYP3A4; dále pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4, by měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko; pokud tito pacienti nemohou být převedeni na alternativní léky, nebudou způsobilí k účasti v této studii
• ČÁST 2A (MTD EXPANZNÍ KOLORECKTÁLNÍ RAKOVINA):
• V této kohortě musí mít pacienti histologicky nebo cytologicky dokumentovaný pokročilý nebo metastatický kolorektální karcinom; pacienti museli mít alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim pro jejich onemocnění, ale ne více než 2
• Všech 5 pacientů v této kohortě musí být ochotných a schopných nechat si provést biopsii nádoru jako součást korelačních studií spojených s touto studií
• ČÁST 2B (MTD EXPANZNÍ RAKOVINA PRSU):
• V této kohortě musí mít pacientky histologicky nebo cytologicky dokumentovaný pokročilý nebo metastatický karcinom prsu
• Pacientka musí být HER2/neu negativní; HER2 negativní bude definován jako HER2, který není nadměrně exprimován ani amplifikován; HER2 bude považován za NENÍ nadměrně exprimovaný, pokud se nádor obarví jako 0 nebo 1+ pro HER2 imunohistochemicky (IHC); pokud je IHC pro HER2 2+, poměr fluorescenční hybridizace na místě (FISH) musí být menší než 2, aby byl považován za NEamplifikován; jakýkoli nádor, u kterého byla provedena pouze FISH, musí mít poměr menší než 2, aby byl považován za NEamplifikován
• Všech 5 pacientek v této kohortě s rakovinou prsu musí být ochotných a schopných nechat si provést biopsie nádoru jako součást korelačních studií spojených s touto studií

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RO4929097 nebo kapecitabin
• Pacienti užívající léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin®), nejsou způsobilí.
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci; pacienti musí být schopni polykat tablety
• Pacienti, kteří jsou sérologicky pozitivní na hepatitidu A, B nebo C nebo mají v anamnéze onemocnění jater, jiné formy hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí
• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypokalcémií, hypomagnezémií, hyponatrémií, hypofosfatemií nebo hypokalémií definovanou jako nižší než spodní hranice normálu pro zařízení, a to i přes adekvátní suplementaci elektrolytů; poznámka: při interpretaci hladin vápníku je přijatelné použít korigovaný vápník
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris a anamnéza torsades de pointes nebo jiné významné srdeční arytmie jiné než chronická, stabilní fibrilace síní nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace což by omezovalo dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno
• HIV pozitivní pacienti, kteří nejsou na antiretrovirové léčbě, ale mají méně než 200 buněk CD4, by měli být vyloučeni; HIV pozitivní pacienti jsou způsobilí, pokud jsou na HAART (vysoce aktivní antiretrovirová terapie), která nejsou substráty, induktory a/nebo inhibitory CYP3A4 a splňují všechna ostatní kritéria
• Kardiovaskulární: výchozí QTcF > 450 msec
• Pacienti se známým deficitem enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) jsou vyloučeni
• Pacienti, u kterých nedošlo k úpravě toxicity < CTCAE stupně 2 související s předchozí léčbou, nejsou způsobilí k účasti v této studii
• Požadavek na antiarytmika nebo jiné léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc
• ČÁST 2B (MTD EXPANZNÍ RAKOVINA PRSU):
• Pacienti nesmí mít více než 1 předchozí cytotoxickou chemoterapii pro metastatické onemocnění; předchozí endokrinní nebo imunoterapeutické režimy pro metastatické onemocnění nebudou považovány za cytotoxické