RO4929097 i kapecytabina w leczeniu pacjentów z opornymi na leczenie guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany lub przerzutowy guz lity; kwalifikują się pacjenci z chłoniakiem
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) >= 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 4 tygodnie od poprzedniej chemioterapii, 6 tygodni, jeśli ostatni schemat obejmował BCNU lub mitomycynę C; wcześniejsze napromieniowanie jest dozwolone, o ile napromienianie zostało zakończone 4 tygodnie przed badanym leczeniem i nie więcej niż 35% napromienianych szpiku kostnego
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Stan sprawności ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 2,5 X instytucjonalna górna granica normy
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce; jeśli jest to wskazane, można zmierzyć 24-godzinną zbiórkę moczu i klirens kreatyniny
• Dozwolone są leczone, stabilne przerzuty do mózgu; pacjenci muszą być poddani radioterapii przez cztery tygodnie ze stabilnym obrazowaniem mózgu i odstawić wszelkie leki stosowane w leczeniu przerzutów do mózgu, z wyjątkiem leków przeciwpadaczkowych niemetabolizowanych przez cytochrom P450
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania, przez cały czas udziału w badaniu i co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu lub przez 12 miesięcy po jego zakończeniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (o czułości co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 10-14 dni iw ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki RO4929097 (surowica lub mocz); test ciążowy (surowica lub mocz) będzie wykonywany co 4 tygodnie, jeśli ich cykle miesiączkowe są regularne lub co 2 tygodnie, jeśli ich cykle są nieregularne podczas badania w okresie 24 godzin przed podaniem RO4929097; pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy; przed wydaniem RO4929097 badacz musi potwierdzić i udokumentować stosowanie przez pacjentkę dwóch metod antykoncepcji, daty negatywnego testu ciążowego oraz potwierdzić zrozumienie przez pacjentkę potencjału teratogennego RO4929097

• Pacjentki w wieku rozrodczym definiuje się w następujący sposób:

  • Pacjentki z regularnymi miesiączkami
  • Pacjentki po menarche z brakiem miesiączki, nieregularnymi cyklami lub stosujące metodę antykoncepcji wykluczającą krwawienie z odstawienia
  • Kobiety, które miały podwiązanie jajowodów

• Można uznać, że pacjentki NIE mogą zajść w ciążę z następujących powodów:

  • Pacjentka przeszła całkowitą histerektomię brzuszną z obustronnym wycięciem jajników lub obustronnym wycięciem jajników
  • Potwierdzono medycznie, że pacjentka przechodzi menopauzę (brak miesiączki) przez 24 kolejne miesiące
  • Samice przed okresem dojrzewania. Rodzic lub opiekun młodych pacjentek, u których jeszcze nie wystąpiła miesiączka, powinien sprawdzić, czy miesiączka się nie rozpoczęła. Jeśli młoda pacjentka wystąpi w trakcie badania w okresie menarche, należy ją od tego czasu uważać za kobietę mogącą zajść w ciążę
• Pacjenci muszą wykazać się zdolnością zrozumienia i chęcią podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Badania przedkliniczne wskazują, że RO4929097 jest substratem CYP3A4 i induktorem aktywności enzymu CYP3A4; należy zachować ostrożność podczas podawania RO4929097 jednocześnie z substratami, induktorami i (lub) inhibitorami CYP3A4; ponadto pacjenci przyjmujący jednocześnie leki będące silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami CYP3A4 powinni zostać przestawieni na leki alternatywne, aby zminimalizować potencjalne ryzyko; jeśli takich pacjentów nie można zmienić na leki alternatywne, nie będą oni kwalifikować się do udziału w tym badaniu
• CZĘŚĆ 2A (Rozrost MTD RAKA JELITA I ODKRYCIA):
• W tej kohorcie pacjenci muszą mieć udokumentowany histologicznie lub cytologicznie zaawansowany lub przerzutowy rak jelita grubego; pacjenci muszą mieć wcześniej co najmniej jeden schemat chemioterapii z powodu swojej choroby, ale nie więcej niż 2
• Wszystkich 5 pacjentów w tej kohorcie musi wyrazić chęć i możliwość wykonania biopsji guza w ramach badań korelacyjnych związanych z tym badaniem
• CZĘŚĆ 2B (Rozrost Raka Piersi MTD):
• W tej kohorcie pacjenci muszą mieć udokumentowany histologicznie lub cytologicznie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi
• Pacjent musi być HER2/neu ujemny; HER2 ujemny będzie zdefiniowany jako HER2 bez nadekspresji ani amplifikacji; HER2 nie zostanie uznany za nadeksprymowany, jeśli guz wybarwi się jako 0 lub 1+ dla HER2 metodą immunohistochemiczną (IHC); jeśli IHC dla HER2 wynosi 2+, współczynnik fluorescencyjnej hybrydyzacji na miejscu (FISH) musi być mniejszy niż 2, aby można było uznać, że nie doszło do amplifikacji; każdy guz, dla którego przeprowadzono tylko FISH, musi mieć stosunek mniejszy niż 2, aby można go było uznać za NIEzamplifikowany
• Wszystkie 5 pacjentek w tej kohorcie raka piersi musi wyrazić chęć i możliwość wykonania biopsji guza w ramach badań korelacyjnych związanych z tym badaniem

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do RO4929097 lub kapecytabiny
• Pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP450), w tym sól sodową warfaryny (Coumadin®), nie kwalifikują się
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe; pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Pacjenci, którzy są serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu A, B lub C lub mają historię chorób wątroby, innych postaci zapalenia wątroby lub marskości wątroby, nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowaną hipokalcemią, hipomagnezemią, hiponatremią, hipofosfatemią lub hipokaliemią określoną jako poniżej dolnej granicy normy dla danej placówki, pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów, są wykluczeni z tego badania; uwaga: dopuszczalne jest stosowanie skorygowanego wapnia do interpretacji poziomów wapnia
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna oraz torsades de pointes w wywiadzie lub inne istotne zaburzenia rytmu serca inne niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badań
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią
• Należy wykluczyć pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy nie są leczeni przeciwretrowirusowo, ale mają mniej niż 200 komórek CD4; Pacjenci zakażeni wirusem HIV kwalifikują się, jeśli stosują HAART (wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową), którzy nie są substratami, induktorami i/lub inhibitorami CYP3A4 i spełniają wszystkie inne kryteria
• Układ sercowo-naczyniowy: wyjściowy odstęp QTcF > 450 ms
• Pacjenci ze stwierdzonym niedoborem enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) są wykluczeni
• Pacjenci, u których objawy toksyczności < CTCAE stopnia 2. związane z wcześniejszą terapią nie powróciły do ​​normy, nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu
• Konieczność stosowania leków przeciwarytmicznych lub innych leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc
• CZĘŚĆ 2B (Rozrost Raka Piersi MTD):
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej nie więcej niż 1 chemioterapię cytotoksyczną z powodu choroby przerzutowej; wcześniejsze schematy leczenia hormonalnego lub immunoterapii choroby przerzutowej nie będą liczone jako cytotoksyczne