En fase II-studie av valproinsyre hos pasienter med avansert kreft i skjoldbruskkjertelen av follikulær celleopprinnelse
En fase II-studie av valproinsyre hos pasienter med avansert kreft i skjoldbruskkjertelen av follikulær opprinnelse
Bakgrunn:
- Pasienter som har avansert kreft i skjoldbruskkjertelen har lav langtidsoverlevelse. Disse typer skjoldbruskkjertelkreft reagerer ikke godt på konvensjonell kirurgi eller stråling, eller på spesifikke skjoldbruskkjertelkreftbehandlinger som radioaktivt jodbehandling og skjoldbruskkjertelhormon for undertrykkelse av skjoldbruskkjertelstimulerende hormon (TSH).
- Valproinsyre har lenge vært godkjent som et antikonvulsivt middel for å behandle anfall hos pasienter med epilepsi. Det har også blitt brukt til å behandle bipolar lidelse. Nyere studier har vist at valproinsyre har lovende effekter i behandling av skjoldbruskkjertelkreft fordi det kan bidra til å ødelegge kreftceller og hjelpe konvensjonelle behandlinger til å bli mer effektive. Valproinsyre er imidlertid ikke godkjent for kreft i skjoldbruskkjertelen og er derfor et undersøkelsesmiddel.
Mål:
- For å bestemme om valproinsyre kan hemme tumorvekst eller indusere tumorcelledød.
- For å avgjøre om valproinsyre kan få tumorceller til å øke opptaket av radioaktivt jod.
Kvalifisering:
- Personer som er minst 18 år gamle som har kreft i skjoldbruskkjertelen i avansert stadium som enten ikke reagerer på konvensjonelle behandlinger eller ikke klarer å absorbere radioaktivt jod.
Design:
- Kvalifiserte deltakere vil fortsette på standard tyreoideahormonsuppresjonsterapi og begynne å motta valproinsyre i totalt 10 uker. Deltakerne vil føre en studiedagbok for å registrere doser og bivirkninger, og vil ha regelmessige klinikkbesøk for å gi blodprøver og motta ekstra valproinsyre.
- Etter 10 uker vil deltakerne ha en Thyrogen-skanning for å måle radiojodopptak etter valproinsyrebehandling. Tumorbiopsier og blodprøver vil bli tatt på dette tidspunktet.
- Dersom det er økt radiojodopptak på skanningen, vil deltakerne ha ekstra radiojodbehandling.
- Dersom det ikke er økt opptak på skanningen, vil deltakerne fortsette på valproinsyre i 7 uker til. Etter totalt 16 ukers behandling vil det bli tatt ytterligere blodprøver og skanninger. Deltakerne kan fortsette å ta valproinsyre hvis kreft i skjoldbruskkjertelen ser ut til å reagere på behandlingen.
- Oppfølgingsbesøk vil bli planlagt til 3, 6, 9 (kun for pasienter som fortsetter på valproinsyre), og 12 måneder.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn:
Pasienter som har avansert differensiert skjoldbruskkjertelkreft (stadium IV) har en femårs overlevelse på bare 25 %. Klinisk resulterer dette i mer aggressiv vekst, metastaser, redusert eller tap av jodopptak i svulsten, og svulster som kan være refraktære mot konvensjonell behandling: kirurgisk reseksjon, radioaktiv jodbehandling og skjoldbruskhormon for undertrykkelse av tyreoideastimulerende hormon (TSH).
Ved kreft i skjoldbruskkjertelen har valproinsyre, i klinisk oppnåelige konsentrasjoner, en antiproliferativ og differensierende effekt.
Vi antar at valproinsyre kan hemme spredning og indusere differensiering i skjoldbruskkjertelkreftceller slik at 131-I kan oppdage gjenværende sykdom og være mer effektiv for radiojod-ablasjon av skjoldbruskkjertelkreftceller av follikulær celleopprinnelse.
Mål:
Det primære målet med denne studien er å avgjøre om valproinsyre vil ha en antineoplastisk og differensieringseffekt hos pasienter med avansert og/eller metastatisk skjoldbruskkjertelkreft av follikulær celleopprinnelse.
Kvalifisering:
Ikke-opererbare avanserte og/eller dårlig differensierte skjoldbruskkjertelkreft av follikulær celleopprinnelse (unntatt anaplastisk og medullær skjoldbruskkjertelkreft) som ikke har noe opptak (mindre enn 1 %) på radiojodskanning eller som ikke reagerer på radiojodbehandling.
Forhøyet serum-thyroglobulin (Tg)-nivå (større enn 100 ng/ml på skjoldbruskkjertelhormon; større enn 10 ng/ml av skjoldbruskhormon).
Design:
Dette vil være en åpen fase II-studie for å vurdere effekten av valproinsyrebehandling som et antiproliferativt og differensieringsmiddel hos pasienter med uhelbredelig differensiert skjoldbruskkjertelkreft (reagerende og/eller radiojodnegativ og ikke-opererbar).
Oral valproinsyre vil bli administrert for å nå et terapeutisk serumnivå (50 til 100 mikrogram/ml).
Antall pasienter som skal registreres er 25 med en interimsanalyse av respons når 13 pasienter er evaluerbare for respons. Det er forventet at fem pasienter kan bli registrert per år.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
INKLUSJONSKRITERIER:
- Avansert/dårlig differensiert skjoldbruskkjertelkreft av follikulær celleopprinnelse som ikke har noe opptak (mindre enn 1 %) på radiojodskanning eller som ikke reagerer på radiojodbehandling. Manglende respons på radiojodbehandling er definert som en pasients tyroglobulin som ikke faller til mindre enn 2 ng/ml innen 6 måneder etter tidligere ablativ radiojodbehandling.
- Omfattende (invasiv) lokoregional tumormasse og/eller metastatisk spredning, noe som gjør pasienten inoperabel.
- Tyroglobulin (Tg) nivåer større enn eller lik 100 ng/ml i fravær av Tg-antistoffer. Pasienter som er Tg-antistoff (Tg-Ab) positive kan inkluderes til tross for et lavere Tg-nivå dersom de har påvisbar sykdom ved tverrsnittsavbildning. (Tilstedeværelsen av Tg-Ab kan føre til falskt lave Tg-nivåer og derfor gjøre Tg til en mindre følsom sykdomsmarkør. Tg-Ab har imidlertid vist seg å også fungere som en tumormarkør, og vil bli brukt som et endepunkt for studien hos pasienter som er Tg-Ab positive.).
- Innen 18 måneder etter påmelding må pasienter ha gjennomgått en radioaktiv jod (RAI)-skanning, som viser ingen eller terapeutisk ubetydelig RAI-opptak (mindre enn eller lik 1%).
- Innledende behandling må ha inkludert total/nesten total tyreoidektomi og RAI-ablasjonsbehandling.
- Pasienter må ikke ha hatt kjemoterapi, strålebehandling eller biologisk behandling for sin malignitet i måneden før behandlingen og må ha kommet seg etter alle bivirkninger av terapeutiske og diagnostiske intervensjoner.
- Større enn eller lik 18 år.
- Må kunne forstå og signere dokumentet for informert samtykke.
- Klinisk ytelsesstatus for Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) mindre enn eller lik 1.
- Forventet levetid på mer enn tre måneder.
- Kvinner i fertil alder må ha et negativt serum beta-humant koriongonadotropin (HCG) innen 72 timer før studiestart og må være villige til å praktisere effektiv prevensjon for å forhindre graviditet mens de får behandling og i tre måneder etter at behandlingen er avsluttet. Alle menn med potensial for far må også være villige til å praktisere effektiv prevensjon.
- Laboratorieresultater må være innenfor følgende parametere før innreise:
- Absolutt nøytrofiltall større enn 750 celler/mm(3)
- Hemoglobin større enn 8,0 g/dl
- Blodplatetall større enn 75 000/mm(3)
- Kreatinin mindre enn 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
- Totalt protein større enn 6,4.
- Totalt bilirubin bør være mindre enn 1,5 ganger ULN.
- Aspartataminotransferase (AST) serumglutaminoksaloeddiksyre (SGOT), alaninaminotransferase (ALT) serumglutaminsyre pyrodruesyretransaminase (SGPT) mindre enn 1,5 ganger ULN.
- Amylase mindre enn 1,5 ganger ULN
- Ammoniakk mindre enn 1,5 ganger ULN
UTSLUTTELSESKRITERIER:
- Allergi mot valproinsyre.
- Nåværende sameksisterende malignitet annet enn basalcellekarsinom.
Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer.
Valproinsyre er et kjent teratogent som forårsaker primære nevrale rørdefekter, ansiktsavvik og skjelettmisdannelser; derfor vil gravide bli ekskludert. I tillegg vil pasienter som blir gravide under studieprotokollen bli avbrutt umiddelbart.
- Aktive systemiske infeksjoner, koagulasjonsforstyrrelser eller andre alvorlige medisinske sykdommer.
- Pasienter som tar tolbutamid, warfarin, zidovudin, benzodiazepiner, klonazepam, diazepam.
- Anfall lidelse.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: A - Fase I Radiojod-resistent
Legemiddel: Valproinsyre Uke 1 - 10 (dager 1-3): Valproinsyre - 500 mg hver kveld (dag 4-7): Valproinsyre - 500 mg to ganger daglig (morgen og kveld) Uke 2 til og med 10: Valproinsyre 500 mg hver morgen og 1000 mg hver kveld
|
Uke 1: (Dag 1-3): Valproinsyre - 500 mg hver kveld (Dag 4-7): Valproinsyre - 500 mg to ganger daglig (morgen og kveld) Uke 2 til 10: Valproinsyre 500 mg hver morgen og 1000 mg hver kveld |
|
Aktiv komparator: B1 - Fase 2 Tidsplan 1
Legemiddel: Valproinsyre Uke 11 - 17 (dager 1-3): Valproinsyre - 500 mg hver kveld (dag 4-7): Valproinsyre - 500 mg to ganger daglig (morgen og kveld) Uke 2 til og med 10: Valproinsyre 500 mg hver morgen og 1000 mg hver kveld Legemiddel: Cytomel (25 mikrogram) Pasienter som viser økt radiojodopptak på Thyrogen-skanning etter behandling med valproinsyre i uke 10.
Begynn med Liothyronin Sodium (Cytomel) i 4 uker (25 mikrogram to ganger om dagen)
|
Uke 1: (Dag 1-3): Valproinsyre - 500 mg hver kveld (Dag 4-7): Valproinsyre - 500 mg to ganger daglig (morgen og kveld) Uke 2 til 10: Valproinsyre 500 mg hver morgen og 1000 mg hver kveld
Pasienter som viser økt radiojodopptak på Thyrogen-skanning etter behandling med valproinsyre i uke 10.
Start Cytomel i 4 uker (25 mikrogram to ganger om dagen)
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: B2 - Fase 2 Tidsplan 2
Legemiddel: Valproinsyre Uke 11 - 52 (dager 1-3): Valproinsyre - 500 mg hver kveld (dag 4-7): Valproinsyre - 500 mg to ganger daglig (morgen og kveld) Uke 2 til og med 10: Valproinsyre 500 mg hver morgen og 1000 mg hver kveld. Uke 17-52: Pasienter som viser respons etter kriteriene Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) eller har redusert tyroglobulinnivå fra dag 1 av behandlingen (registrert som delvis respons på behandlingen) ) vil fortsette på valproinsyre med gjeldende dose i totalt 52 uker.
|
Uke 1: (Dag 1-3): Valproinsyre - 500 mg hver kveld (Dag 4-7): Valproinsyre - 500 mg to ganger daglig (morgen og kveld) Uke 2 til 10: Valproinsyre 500 mg hver morgen og 1000 mg hver kveld |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
RAI (radioaktivt jod) opptak og Tg (tyroglobulin) nivå sammenlignet før og etter valproic behandling
Tidsramme: Inngang til studien og etter 10 ukers behandling for fase 1, og 10 ukers behandling til 16 ukers behandling for fase 2.
|
Fullstendig respons (CR) er økt Rai-opptak ved postvalproinsyrebehandling ved uke 10, OG en reduksjon i Tg-nivå til mindre enn 2 ng/ml (eller en reduksjon i Tg-Ab-nivå til mindre enn 2,0 IE/ml) ved 10 uker OG forsvinning av alle lesjoner ved 16 uker.
Delvis respons (PR) er økt Rai-opptak ved postvalproisk skanning ved uke 10, ELLER et redusert Tg-nivå (eller en reduksjon i Tg Ab (Tg-antistoff) nivå med mer enn 20 %) etter 10 uker OG 30 % reduksjon i mål lesjon ved 16 uker.
Stabil sykdom (SD) er ingen endring i RAI-opptak OG Tg-nivåer (eller TG-Ab-nivå) OG ingen signifikant endring av lesjoner ved 16 uker.
Progressiv sykdom (PD) er tumormasseøkninger ELLER Tg-nivåer (eller Tg-Ab-nivåer) øker over 10 uker ELLER minst 20 % økning i mållesjon etter 16 uker.
|
Inngang til studien og etter 10 ukers behandling for fase 1, og 10 ukers behandling til 16 ukers behandling for fase 2.
|
|
Antall deltakere med uønskede hendelser
Tidsramme: Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, ca. 41 måneder og 11 dager
|
Her er antall deltakere med uønskede hendelser.
For en detaljert liste over uønskede hendelser, se uønskede hendelser-modulen.
|
Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, ca. 41 måneder og 11 dager
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Beste generelle respons
Tidsramme: Uke 16
|
Beste totalrespons ble vurdert ved radiojodopptak.
Fullstendig respons (CR) er økt Rai-opptak (radiojod) ved postvalproinsyrebehandling ved uke 10, OG en reduksjon i Tg-nivået (tyroglobulin) til mindre enn 2 ng/ml (eller en reduksjon i Tg-Ab (tyroglobulinantistoffer) nivå til mindre enn 2,0 IE/ml) ved 10 uker OG forsvinning av alle lesjoner ved 16 uker.
Delvis respons (PR) er økt Rai-opptak ved postvalproisk skanning ved uke 10, ELLER et redusert Tg-nivå (eller en reduksjon i Tg Ab (Tg-antistoff) nivå med mer enn 20 %) etter 10 uker OG 30 % reduksjon i mål lesjon ved 16 uker.
Stabil sykdom (SD) er ingen endring i RAI-opptak OG Tg-nivåer (eller TG-Ab-nivå) OG ingen signifikant endring av lesjoner ved 16 uker.
Progressiv sykdom (PD) er tumormasseøkninger ELLER Tg-nivåer (eller Tg-Ab-nivåer) øker over 10 uker ELLER minst 20 % økning i mållesjon etter 16 uker.
|
Uke 16
|
|
NIS (Na/I-symporter) Uttrykk
Tidsramme: Inngang til studie og etter 10 ukers behandling
|
NIS (Na/I-symporter) Ekspresjon vurderes ved kvantitativ revers transkripsjon (RT) polymerasekjedereaksjon (PCR) og immunhistokjemi (IHC).
NIS mRNA-ekspresjon ble målt ved kvantitativ RT PCR fra biopsiprøver.
|
Inngang til studie og etter 10 ukers behandling
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Davies L, Welch HG. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA. 2006 May 10;295(18):2164-7. doi: 10.1001/jama.295.18.2164.
- Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR. A National Cancer Data Base report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985-1995 [see commetns]. Cancer. 1998 Dec 15;83(12):2638-48. doi: 10.1002/(sici)1097-0142(19981215)83:123.0.co;2-1.
- Goretzki PE, Simon D, Frilling A, Witte J, Reiners C, Grussendorf M, Horster FA, Roher HD. Surgical reintervention for differentiated thyroid cancer. Br J Surg. 1993 Aug;80(8):1009-12. doi: 10.1002/bjs.1800800826.
- Nilubol N, Merkel R, Yang L, Patel D, Reynolds JC, Sadowski SM, Neychev V, Kebebew E. A phase II trial of valproic acid in patients with advanced, radioiodine-resistant thyroid cancers of follicular cell origin. Clin Endocrinol (Oxf). 2017 Jan;86(1):128-133. doi: 10.1111/cen.13154. Epub 2016 Sep 8.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Sykdommer i det endokrine systemet
- Neoplasmer i endokrine kjertel
- Neoplasmer i hode og nakke
- Skjoldbrusk sykdommer
- Neoplasmer i skjoldbruskkjertelen
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Nevrotransmittere agenter
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Sentralnervesystemdepressiva
- Enzymhemmere
- Beroligende midler
- Psykotropiske stoffer
- GABA-agenter
- Antikonvulsiva
- Antimaniske midler
- Valproinsyre
Andre studie-ID-numre
- 100041 (Cook)
- 10-C-0041
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .