G6PD (glukose-6-fosfatdehydrogenase)-studie for å evaluere hemolysepotensialet til TFQ (tafenokin)

Inklusjonskriterier:

• Et emne vil være kvalifisert for inkludering i denne studien bare hvis alle følgende kriterier gjelder:
• Emnet er mellom 18 og 45 år, inklusive
• En kvinne er kvalifisert til å delta og delta i denne studien hvis hun er ikke-gravid, ikke-ammende og hvis hun er av:
• Ikke-barselevne definert som:
• Er postmenopausal (12 måneder med spontan amenoré eller 6 måneder med spontan amenoré med serum FSH >40mIU/ml)
• Er pre-menopausal og har hatt en hysterektomi eller en bilateral ooforektomi (fjerning av eggstokkene) eller en bilateral tubal ligering med verifisering av legerapport.
• Fertilitet, har en negativ uringraviditetstest ved screening, og samtykker i å overholde ett av følgende under behandlingsstadiet av studien og i en periode på 90 dager etter avsluttet studiemedisin:
• Bruk av oral prevensjon, enten kombinert eller gestagen alene, i kombinasjon med en barrieremetode (f.eks. kondom eller diafragma)
• Bruk av intrauterin enhet med dokumentert feilprosent på mindre enn 1 % per år
• Dobbel barrieremetode bestående av sæddrepende middel med enten kondom eller membran.
• Mannlig partner som er steril før den kvinnelige forsøkspersonen deltok i studien og er den eneste seksuelle partneren for den kvinnen
• Fullstendig avholdenhet fra samleie i 2 uker før administrasjon av studiemedikamentet, gjennom hele studien og i en periode på 90 dager etter avsluttet studiemedikament.
• Et signert og datert informert samtykke innhentes fra forsøkspersonen eller forsøkspersonens juridiske representant før screening.
• Emnet er i stand til å forstå og overholde protokollkrav, instruksjoner og protokollangitte restriksjoner og vil sannsynligvis fullføre studien som planlagt.
• WHO klasse III G6PD-mangel eller G6PD-normal status må dokumenteres ved enzymaktivitet og cytokjemisk farging. G6PD-genotype må bekrefte WHO klasse III G6PD-mangel eller G6PD-normal status før TQ-dosering i alle deler av studien (dvs. P. vivax-infiserte personer kan starte CQ-behandling mens cytokjemisk farging, enzymaktivitet og G6PD-genotype bestemmes) .

Supplerende inkluderingskriterier for del A: Friske frivillige Inkluderingskriterier 1-7 ovenfor OG

• Emnet er kvinne
• For forsøkspersoner med G6PD-mangel (WHO klasse III-variant) må forsøkspersonen være heterozygot med 40-60 % normale RBC ved cytokjemisk fargemetode. For G6PD-normale forsøkspersoner må forsøkspersonen ha >90 % normale røde blodlegemer ved cytokjemisk fargemetode.

Supplerende inklusjonskriterier for del B: P. vivax pasienter Inklusjonskriterier 1-7 ovenfor OG

• Emnet er kvinne
• Positivt blodutstryk for P. vivax med parasitttetthet >500 og
• For forsøkspersoner med G6PD-mangel (WHO klasse III-variant) må forsøkspersonen være heterozygot med 40-60 % normal RBC ved cytokjemisk fargemetode. For G6PD-normale forsøkspersoner må forsøkspersonen ha >90 % normale røde blodlegemer ved cytokjemisk fargemetode.

Supplerende inklusjonskriterier for del C: P. vivax-pasienter Inklusjonskriterier 1-7 ovenfor OG

• Positivt blodutstryk for P. vivax med parasitttetthet >500 og
• For forsøkspersoner med G6PD-mangel (WHO klasse III-variant), er forsøkspersonen en homozygot kvinne eller en hemizygot hann. For G6PD-normale forsøkspersoner må forsøkspersonen ha >90 % normale røde blodlegemer ved cytokjemisk fargemetode

Ekskluderingskriterier:

• Et emne vil ikke være kvalifisert for inkludering i denne studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:
• Klinisk signifikant sykdom (interkurrent sykdom, f.eks. lungebetennelse, eksisterende tilstand f.eks. nyresykdom, malignitet eller tilstander som kan påvirke absorpsjon av studiemedisin, f.eks. alvorlig diaré eller tegn på underernæring som definert klinisk, og kliniske tegn og symptomer på vaskulær sykdom (f. hjerte, CNS, diabetes, hyperlipidemi, etc.).
• Enhver klinisk relevant biologisk eller fysisk abnormitet funnet eller rapportert ved screening, som etter utforskerens mening er klinisk signifikant og vil utelukke sikker deltakelse i denne studien. Disse abnormitetene kan identifiseres på screeningshistorien og fysisk eller laboratorieundersøkelse, 12-avlednings elektrokardiogram (EKG).
• Blandede malariainfeksjoner av Giemsa-utstryk.
• Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammende eller uvillige/ikke i stand til å følge anerkjente prevensjonsmetoder under behandlingsstadiet av studien og i en periode på 90 dager etter avsluttet studiemedisin.
• Symptomer på alvorlig oppkast (ingen mat eller manglende evne til å ta mat i løpet av de siste 8 timene).
• Anamnese med hemoglobinopati (f.eks. sigdcellesykdom, arvelig sfærocytose, talassemi, hemoglobin M, etc.); eller nåværende eller tidligere historie med methemoglobinemi eller methemoglobinprosent over 3 %.
• Historie om porfyri
• Historie om psoriasis
• Historie med allergi mot tafenokin, klorokin, primakin, meflokin eller andre 4- eller 8-aminokinoliner.
• Personen har tatt andre anti-malariamidler (f.eks. meflokin, primakin, klorokin) i løpet av de siste 60 dagene.
• Behandling med et undersøkelseslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dosen med studiemedisin.
• Donasjon av blod i overkant av 500 ml innen 56 dager før dosering av studiemedisin.
• Historikk med regelmessig alkoholforbruk over 7 drinker/uke for kvinner eller 14 drinker/uke for menn (en drink = fem gram vin eller 12 gram øl eller 1,5 gram sterk brennevin) innen 6 måneder etter screening.
• Historie om ulovlig narkotikamisbruk innen 6 måneder etter studien.
• Heparinfølsomhet (hvis heparin brukes til å opprettholde intravenøs kateter åpenhet).
• QTc-intervall >450 msek ved screening Supplerende eksklusjonskriterier for del A: Friske frivillige Eksklusjonskriterier 1-16 ovenfor OG
• Baseline Hgb
• Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, vitaminer, urte- og kosttilskudd innen 7 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før første dose studiemedisin, eller bruk av johannesurt innen 28 dager før første dose studiemedisin. Med mindre etter etterforskerens og sponsorens mening vil medisinen ikke forstyrre studieprosedyrer eller kompromittere sikkerheten. Ved unntak kan forsøkspersonen ta paracetamol eller paracetamol (≤2 gram/dag) opptil 48 timer før første dose med studiemedisin.

Supplerende eksklusjonskriterier for del B og C: P. vivax-pasienter

Ekskluderingskriterier 1-16 ovenfor OG laboratoriekriterier for eksklusjon er:

• blodplater
• WBC
• Beregnet kreatininclearance (CrCl)
• Menn: CrCl = (140 - alder) x vekt (kg)/(72 x SCr*)

• Kvinne: CrCl = [(140 - alder) x vekt(kg)/(72 x SCr*)] x 0,85

  *SCr= serumkreatinin

• ALT eller AST >2 ganger øvre grense for referanseområdet
• Totalt bilirubinnivå >1,5 ganger øvre grense for referanseområdet ved screening.
• Screening Hgb

Forsøkspersoner som har tatt eller sannsynligvis vil kreve bruk av medisiner fra listen over forbudte medisiner som inkluderer følgende klasser:

• Histamin-2 blokkere og syrenøytraliserende midler
• Legemidler med hemolytisk potensial
• Legemidler som er kjent for å forlenge QTc-intervallet