Badanie G6PD (dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa) w celu oceny potencjału hemolizy TFQ (tafenochiny)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent kwalifikuje się do włączenia do tego badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:
• Podmiot ma od 18 do 45 lat włącznie
• Kobieta może wziąć udział w tym badaniu, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i jeśli:
• Potencjał niemający potomstwa zdefiniowany jako:
• Jest po menopauzie (12 miesięcy samoistnego braku miesiączki lub 6 miesięcy samoistnego braku miesiączki z FSH w surowicy >40mIU/ml)
• Jest przed menopauzą i przeszła histerektomię lub obustronne wycięcie jajników (usunięcie jajników) lub obustronne podwiązanie jajowodów z weryfikacją raportu lekarskiego.
• Zdolna do zajścia w ciążę, ma ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego i zgadza się przestrzegać jednego z poniższych warunków na etapie leczenia w ramach badania i przez okres 90 dni po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku:
• Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, złożonych lub samych progestagenów, w połączeniu z metodą mechaniczną (np. prezerwatywa lub diafragma)
• Stosowanie wkładki wewnątrzmacicznej o udokumentowanej awaryjności mniejszej niż 1% rocznie
• Metoda podwójnej bariery obejmująca środek plemnikobójczy z prezerwatywą lub diafragmą.
• Partner płci męskiej, który jest bezpłodny przed włączeniem pacjentki do badania i jest jedynym partnerem seksualnym tej kobiety
• Całkowitą abstynencję od współżycia przez 2 tygodnie przed podaniem badanego leku, w trakcie badania i przez okres 90 dni po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku.
• Przed badaniem przesiewowym uzyskuje się podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę od uczestnika lub jego prawnego przedstawiciela.
• Uczestnik jest w stanie zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu, instrukcji i ograniczeń określonych w protokole i prawdopodobnie ukończy badanie zgodnie z planem.
• Niedobór G6PD klasy III WHO lub stan prawidłowy G6PD należy udokumentować aktywnością enzymatyczną i barwieniem cytochemicznym. Genotyp G6PD musi potwierdzać niedobór G6PD klasy III WHO lub prawidłowy status G6PD przed podaniem dawki TQ we wszystkich częściach badania (tj. osoby zakażone P. vivax mogą rozpocząć terapię CQ podczas określania barwienia cytochemicznego, aktywności enzymu i genotypu G6PD) .

Dodatkowe kryteria włączenia do Części A: Zdrowi ochotnicy Kryteria włączenia 1-7 powyżej ORAZ

• Podmiotem jest kobieta
• W przypadku osób z niedoborem G6PD (wariant klasy III wg WHO) osoba musi być heterozygotą z 40-60% prawidłowych erytrocytów metodą barwienia cytochemicznego. W przypadku osobników z prawidłowym G6PD, osobnik musi mieć >90% prawidłowych erytrocytów metodą barwienia cytochemicznego.

Dodatkowe kryteria włączenia do części B: pacjenci z P. vivax Kryteria włączenia 1-7 powyżej ORAZ

• Podmiotem jest kobieta
• Dodatni rozmaz krwi w kierunku P. vivax o gęstości pasożyta >500 i
• W przypadku osobników z niedoborem G6PD (wariant III klasy WHO) osobnik musi być heterozygotą z 40-60% prawidłowych RBC metodą barwienia cytochemicznego. W przypadku osobników z prawidłowym G6PD, osobnik musi mieć >90% prawidłowych erytrocytów metodą barwienia cytochemicznego.

Dodatkowe kryteria włączenia do części C: Pacjenci z P. vivax Kryteria włączenia 1-7 powyżej ORAZ

• Dodatni rozmaz krwi w kierunku P. vivax o gęstości pasożyta >500 i
• W przypadku osobników z niedoborem G6PD (wariant III klasy WHO) osobnikiem jest homozygotyczna kobieta lub hemizygotyczny mężczyzna. W przypadku osobników z prawidłowym G6PD, osobnik musi mieć >90% prawidłowych erytrocytów metodą barwienia cytochemicznego

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent nie będzie kwalifikował się do włączenia do tego badania, jeśli spełniony zostanie którykolwiek z poniższych kryteriów:
• Choroba istotna klinicznie (choroba współistniejąca, np. zapalenie płuc, wcześniejszy stan np. choroba nerek, nowotwór złośliwy lub stany, które mogą wpływać na wchłanianie badanego leku, np. ciężka biegunka lub jakiekolwiek objawy niedożywienia określone klinicznie oraz kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby naczyniowej (np. serca, OUN, cukrzyca, hiperlipidemia itp.).
• Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości biologiczne lub fizyczne stwierdzone lub zgłoszone podczas badań przesiewowych, które w opinii badacza są istotne klinicznie i wykluczają bezpieczny udział w tym badaniu. Nieprawidłowości te można zidentyfikować na podstawie wywiadu przesiewowego oraz badania fizykalnego lub laboratoryjnego, elektrokardiogramu 12-odprowadzeniowego (EKG).
• Mieszane infekcje malarii przez rozmaz Giemsy.
• Kobiety, które są w ciąży, karmią piersią lub nie chcą/nie mogą stosować uznanych metod antykoncepcji na etapie leczenia w ramach badania i przez okres 90 dni po odstawieniu badanego leku.
• Objawy ciężkich wymiotów (brak jedzenia lub niemożność przyjmowania pokarmu w ciągu ostatnich 8 godzin).
• Historia hemoglobinopatii (np. niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, dziedziczna sferocytoza, talasemia, hemoglobina M itp.); lub obecna lub przebyta historia methemoglobinemii lub procent methemoglobiny powyżej 3%.
• Historia porfirii
• Historia łuszczycy
• Historia alergii na tafenochinę, chlorochinę, prymachinę, meflochinę lub inne 4- lub 8-aminochinoliny.
• Podmiot przyjmował inne leki przeciwmalaryczne (np. meflochinę, prymachinę, chlorochinę) w ciągu ostatnich 60 dni według historii.
• Leczenie badanym lekiem w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku.
• Oddanie krwi w ilości przekraczającej 500 ml w ciągu 56 dni przed podaniem dawki badanego leku.
• Historia regularnego spożywania alkoholu przekraczająca 7 drinków/tydzień dla kobiet lub 14 drinków/tydzień dla mężczyzn (jeden drink = 5 uncji wina lub 12 uncji piwa lub 1,5 uncji mocnego alkoholu) w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
• Historia nielegalnego nadużywania narkotyków w ciągu 6 miesięcy od badania.
• Wrażliwość na heparynę (jeśli heparyna jest stosowana do utrzymania drożności cewnika dożylnego).
• Odstęp QTc >450 ms podczas badania przesiewowego Dodatkowe kryteria wykluczenia dla części A: Zdrowi ochotnicy Kryteria wykluczenia 1-16 powyżej ORAZ
• Wyjściowa Hgb
• Stosowanie leków na receptę lub bez recepty, witamin, ziół i suplementów diety w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku lub stosowanie ziela dziurawca w ciągu 28 dni przed pierwszą dawkę badanego leku. Chyba że w opinii badacza i sponsora lek nie będzie kolidował z procedurami badania ani zagrażał bezpieczeństwu. W drodze wyjątku pacjent może przyjmować paracetamol lub acetaminofen (≤2 gramy dziennie) do 48 godzin przed pierwszą dawką badanego leku.

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla części B i C: pacjenci z P. vivax

Kryteria wykluczenia 1-16 powyżej ORAZ Laboratoryjne kryteria wykluczenia to:

• płytki krwi
• WBC
• Obliczony klirens kreatyniny (CrCl)
• Mężczyźni: CrCl = (140 - wiek) x waga (kg)/(72 x SCr*)

• Kobieta: CrCl = [(140 - wiek) x waga (kg)/(72 x SCr*)] x 0,85

  *SCr= kreatynina w surowicy

• ALT lub AST >2 razy górna granica zakresu referencyjnego
• Poziom bilirubiny całkowitej >1,5-krotność górnej granicy zakresu referencyjnego podczas badania przesiewowego.
• Ekranowanie Hgb

Pacjenci, którzy przyjęli lub prawdopodobnie będą wymagać stosowania leków z listy leków zabronionych, która obejmuje następujące klasy:

• Blokery histaminy-2 i leki zobojętniające sok żołądkowy
• Leki o potencjale hemolitycznym
• Leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc