Étude G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase) pour évaluer le potentiel d'hémolyse du TFQ (tafénoquine)

Critère d'intégration:

• Un sujet ne pourra être inclus dans cette étude que si tous les critères suivants s'appliquent :
• Le sujet a entre 18 et 45 ans inclus
• Une femme est éligible pour entrer et participer à cette étude si elle n'est pas enceinte, non allaitante et si elle est de :
• Potentiel de non-procréation défini comme :
• Est post-ménopausique (12 mois d'aménorrhée spontanée ou 6 mois d'aménorrhée spontanée avec FSH sérique > 40 mUI/mL)
• Est pré-ménopausée et a subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale (ablation des ovaires) ou une ligature bilatérale des trompes avec vérification du rapport médical.
• Potentiel de procréer, a un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage et accepte de se conformer à l'un des éléments suivants pendant la phase de traitement de l'étude et pendant une période de 90 jours après l'arrêt du médicament à l'étude :
• Utilisation de contraceptifs oraux, combinés ou progestatifs seuls, en association avec une méthode de barrière (par exemple, préservatif ou diaphragme)
• Utilisation d'un dispositif intra-utérin avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an
• Méthode à double barrière consistant en un spermicide avec préservatif ou diaphragme.
• Partenaire masculin qui est stérile avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude et qui est le seul partenaire sexuel de cette femme
• Abstinence complète de rapports sexuels pendant 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude, tout au long de l'étude et pendant une période de 90 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
• Un consentement éclairé signé et daté est obtenu du sujet ou de son représentant légal avant le dépistage.
• Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole, aux instructions et aux restrictions énoncées dans le protocole et est susceptible de terminer l'étude comme prévu.
• Le déficit en G6PD de classe III de l'OMS ou le statut normal en G6PD doivent être documentés par l'activité enzymatique et la coloration cytochimique. Le génotype G6PD doit confirmer le déficit en G6PD de classe III de l'OMS ou le statut normal de G6PD avant le dosage de TQ dans toutes les parties de l'étude (c'est-à-dire que les sujets infectés par P. vivax peuvent commencer un traitement CQ pendant que la coloration cytochimique, l'activité enzymatique et le génotype G6PD sont en cours de détermination) .

Critères d'inclusion supplémentaires pour la partie A : Volontaires en bonne santé Critères d'inclusion 1 à 7 ci-dessus ET

• Le sujet est une femme
• Pour les sujets déficients en G6PD (variant de classe III de l'OMS), le sujet doit être hétérozygote avec 40 à 60 % de globules rouges normaux par méthode de coloration cytochimique. Pour les sujets G6PD-normaux, le sujet doit avoir> 90 % de globules rouges normaux par méthode de coloration cytochimique.

Critères d'inclusion supplémentaires pour la partie B : patients atteints de P. vivax Critères d'inclusion 1 à 7 ci-dessus ET

• Le sujet est une femme
• Frottis sanguin positif pour P. vivax avec densité parasitaire > 500 et
• Pour les sujets déficients en G6PD (variant de classe III de l'OMS), le sujet doit être hétérozygote avec 40 à 60 % de globules rouges normaux par méthode de coloration cytochimique. Pour les sujets G6PD-normaux, le sujet doit avoir> 90 % de globules rouges normaux par méthode de coloration cytochimique.

Critères d'inclusion supplémentaires pour la partie C : patients atteints de P. vivax Critères d'inclusion 1 à 7 ci-dessus ET

• Frottis sanguin positif pour P. vivax avec densité parasitaire > 500 et
• Pour les sujets déficients en G6PD (variant de classe III de l'OMS), le sujet est une femme homozygote ou un homme hémizygote. Pour les sujets G6PD-normaux, le sujet doit avoir> 90 % de globules rouges normaux par méthode de coloration cytochimique

Critère d'exclusion:

• Un sujet ne sera pas éligible pour être inclus dans cette étude si l'un des critères suivants s'applique :
• Maladie cliniquement significative (maladie intercurrente, par ex. pneumonie, affection préexistante, par ex. maladie rénale, malignité ou affections pouvant affecter l'absorption du médicament à l'étude, par ex. diarrhée sévère ou tout signe de malnutrition tel que défini cliniquement, et signes et symptômes cliniques de maladie vasculaire (par ex. cardiaque, SNC, diabète, hyperlipidémie, etc.).
• Toute anomalie biologique ou physique cliniquement pertinente trouvée ou signalée lors du dépistage qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significative et empêcherait une participation sûre à cette étude. Ces anomalies peuvent être identifiées sur les antécédents de dépistage et l'examen physique ou de laboratoire, l'électrocardiogramme à 12 dérivations (ECG).
• Paludisme mixte par frottis de Giemsa.
• Sujets féminins qui sont enceintes, allaitantes ou qui ne veulent pas/ne peuvent pas se conformer aux méthodes contraceptives reconnues pendant la phase de traitement de l'étude et pendant une période de 90 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
• Symptômes de vomissements sévères (pas de nourriture ou incapacité à prendre de la nourriture au cours des 8 heures précédentes).
• Antécédents d'hémoglobinopathie (par ex. drépanocytose, sphérocytose héréditaire, thalassémies, hémoglobine M, etc.) ; ou antécédents actuels ou passés de méthémoglobinémie ou pourcentage de méthémoglobine supérieur à 3 %.
• Histoire de la porphyrie
• Antécédents de psoriasis
• Antécédents d'allergie à la tafénoquine, à la chloroquine, à la primaquine, à la méfloquine ou à toute autre 4- ou 8-aminoquinolines.
• Le sujet a pris d'autres antipaludéens (par exemple, la méfloquine, la primaquine, la chloroquine) au cours des 60 derniers jours par l'histoire.
• Traitement avec un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Don de sang supérieur à 500 ml dans les 56 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dépassant 7 verres/semaine pour les femmes ou 14 verres/semaine pour les hommes (un verre = cinq onces de vin ou 12 onces de bière ou 1,5 once d'alcool fort) dans les 6 mois suivant le dépistage.
• Antécédents d'abus de drogues illicites dans les 6 mois suivant l'étude.
• Sensibilité à l'héparine (si l'héparine est utilisée pour maintenir la perméabilité du cathéter intraveineux).
• Intervalle QTc > 450 msec au moment du dépistage Critères d'exclusion supplémentaires pour la partie A : Volontaires sains Critères d'exclusion 1 à 16 ci-dessus ET
• Hb de base
• Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, de vitamines, de plantes médicinales et de compléments alimentaires dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude, ou utilisation de millepertuis dans les 28 jours précédant le première dose du médicament à l'étude. À moins que de l'avis de l'investigateur et du promoteur, le médicament n'interfère pas avec les procédures de l'étude ou ne compromette pas la sécurité. Par exception, le sujet peut prendre du paracétamol ou de l'acétaminophène (≤ 2 grammes/jour) jusqu'à 48 heures avant la première dose du médicament à l'étude.

Critères d'exclusion supplémentaires pour les parties B et C : patients atteints de P. vivax

Critères d'exclusion 1 à 16 ci-dessus ET les critères d'exclusion du laboratoire sont :

• plaquettes
• GB
• Clairance de la créatinine calculée (CrCl)
• Hommes : CrCl = (140 - âge) x poids (kg)/(72 x SCr*)

• Femme : CrCl = [(140 - âge) x poids(kg)/(72 x SCr*)] x 0,85

  *SCr = créatinine sérique

• ALT ou AST > 2 fois la limite supérieure de la plage de référence
• Niveau de bilirubine totale> 1,5 fois la limite supérieure de la plage de référence lors du dépistage.
• Dépistage Hb

Les sujets qui ont pris ou qui auront probablement besoin de prendre des médicaments de la liste des médicaments interdits qui comprennent les classes suivantes :

• Bloqueurs d'histamine-2 et antiacides
• Médicaments à potentiel hémolytique
• Médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc