Estudo G6PD (Glucose-6-fosfato Desidrogenase) para avaliar o potencial de hemólise de TFQ (tafenoquina)

Critério de inclusão:

• Um sujeito será elegível para inclusão neste estudo somente se todos os seguintes critérios se aplicarem:
• O sujeito tem entre 18 e 45 anos de idade, inclusive
• Uma mulher é elegível para entrar e participar neste estudo se não estiver grávida, não amamentar e se for:
• Potencial não fértil definido como:
• Está na pós-menopausa (12 meses de amenorréia espontânea ou 6 meses de amenorréia espontânea com FSH sérico >40mIU/mL)
• Está na pré-menopausa e já fez histerectomia ou ooforectomia bilateral (remoção dos ovários) ou laqueadura bilateral com verificação de laudo médico.
• Potencial para engravidar, tem um teste de gravidez de urina negativo na triagem e concorda em cumprir um dos seguintes durante a fase de tratamento do estudo e por um período de 90 dias após a interrupção do medicamento do estudo:
• Uso de contraceptivo oral, combinado ou apenas progestágeno, em combinação com um método de barreira (por exemplo, preservativo ou diafragma)
• Uso de dispositivo intrauterino com taxa de falha documentada inferior a 1% ao ano
• Método de dupla barreira que consiste em espermicida com preservativo ou diafragma.
• Parceiro masculino que é estéril antes da entrada da mulher no estudo e é o único parceiro sexual dessa mulher
• Abstinência total de relações sexuais por 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo, durante o estudo e por um período de 90 dias após a interrupção do medicamento em estudo.
• Um consentimento informado assinado e datado é obtido do sujeito ou do representante legal do sujeito antes da triagem.
• O sujeito é capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo, instruções e restrições declaradas pelo protocolo e é provável que conclua o estudo conforme planejado.
• A deficiência de G6PD de classe III da OMS ou o status normal de G6PD devem ser documentados por atividade enzimática e coloração citoquímica. O genótipo G6PD deve confirmar a deficiência de G6PD classe III da OMS ou o status normal de G6PD antes da dosagem de TQ em todas as partes do estudo (ou seja, indivíduos infectados por P. vivax podem iniciar a terapia com CQ enquanto a coloração citoquímica, a atividade enzimática e o genótipo G6PD estão sendo determinados) .

Critérios de inclusão suplementares para a Parte A: Voluntários saudáveis ​​Critérios de inclusão 1-7 acima E

• O assunto é feminino
• Para indivíduos com deficiência de G6PD (variante da classe III da OMS), o indivíduo deve ser heterozigoto com 40-60% de hemácias normais pelo método de coloração citoquímica. Para indivíduos normais com G6PD, o indivíduo deve ter > 90% de hemácias normais pelo método de coloração citoquímica.

Critérios de inclusão suplementares para a Parte B: pacientes com P. vivax Critérios de inclusão 1-7 acima E

• O assunto é feminino
• Esfregaço de sangue positivo para P. vivax com densidade parasitária >500 e
• Para indivíduos com deficiência de G6PD (variante da classe III da OMS), o indivíduo deve ser heterozigoto com 40-60% de hemácias normais pelo método de coloração citoquímica. Para indivíduos normais com G6PD, o indivíduo deve ter > 90% de hemácias normais pelo método de coloração citoquímica.

Critérios de inclusão suplementares para a Parte C: pacientes com P. vivax Critérios de inclusão 1-7 acima E

• Esfregaço de sangue positivo para P. vivax com densidade parasitária >500 e
• Para indivíduos com deficiência de G6PD (variante da classe III da OMS), o indivíduo é uma mulher homozigótica ou um homem hemizigótico. Para indivíduos normais com G6PD, o indivíduo deve ter > 90% de hemácias normais pelo método de coloração citoquímica

Critério de exclusão:

• Um sujeito não será elegível para inclusão neste estudo se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar:
• Doença clinicamente significativa (doença intercorrente, por ex. pneumonia, condição pré-existente, por ex. doença renal, malignidade ou condições que podem afetar a absorção da medicação do estudo, por ex. diarreia grave ou qualquer sinal de desnutrição conforme definido clinicamente, e sinais e sintomas clínicos de doença vascular (p. cardíaca, SNC, diabetes, hiperlipidemia, etc.).
• Qualquer anormalidade biológica ou física clinicamente relevante encontrada ou relatada na triagem que, na opinião do investigador, seja clinicamente significativa e impeça a participação segura neste estudo. Essas anormalidades podem ser identificadas na história de triagem e exame físico ou laboratorial, eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações.
• Infecções por malária mista por esfregaço de Giemsa.
• Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou que não desejam/incapazes de cumprir os métodos contraceptivos reconhecidos durante a fase de tratamento do estudo e por um período de 90 dias após a interrupção do medicamento do estudo.
• Sintomas de vómitos graves (ausência de alimentos ou incapacidade de ingerir alimentos nas últimas 8 horas).
• Histórico de hemoglobinopatia (por exemplo, doença falciforme, esferocitose hereditária, talassemias, hemoglobina M, etc.); ou história atual ou passada de metemoglobinemia ou percentual de metemoglobina acima de 3%.
• História de porfiria
• História da psoríase
• História de alergia a tafenoquina, cloroquina, primaquina, mefloquina ou qualquer outra 4 ou 8-aminoquinolinas.
• O sujeito tomou outros antimaláricos (por exemplo, mefloquina, primaquina, cloroquina) nos últimos 60 dias pela história.
• Tratamento com um medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da medicação em estudo.
• Doação de sangue em excesso de 500mL dentro de 56 dias antes da dosagem do medicamento em estudo.
• História de consumo regular de álcool superior a 7 drinques/semana para mulheres ou 14 drinques/semana para homens (um drinque = 5 onças de vinho ou 12 onças de cerveja ou 1,5 onças de bebidas destiladas) dentro de 6 meses após a triagem.
• História de abuso de drogas ilícitas dentro de 6 meses do estudo.
• Sensibilidade à heparina (se a heparina for usada para manter a desobstrução do cateter intravenoso).
• Intervalo QTc >450 ms na triagem Critérios de exclusão suplementares para a Parte A: Voluntários saudáveis ​​Critérios de exclusão 1-16 acima E
• Linha de base Hgb
• Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, vitaminas, ervas e suplementos dietéticos dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou uso de Erva de São João dentro de 28 dias antes da primeira dose da medicação do estudo. A menos que na opinião do investigador e do patrocinador, a medicação não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança. Excepcionalmente, o sujeito pode tomar paracetamol ou acetaminofeno (≤2 gramas/dia) até 48 horas antes da primeira dose da medicação em estudo.

Critérios de Exclusão Suplementar para as Partes B e C: pacientes com P. vivax

Os critérios de exclusão 1-16 acima E os critérios laboratoriais para exclusão são:

• plaquetas
• glóbulos brancos
• Depuração de creatinina calculada (CrCl)
• Homens: CrCl = (140 - idade) x peso(kg)/(72 x SCr*)

• Mulher: CrCl = [(140 - idade) x peso(kg)/(72 x SCr*)] x 0,85

  *SCr= creatinina sérica

• ALT ou AST > 2 vezes o limite superior do intervalo de referência
• Nível de bilirrubina total >1,5 vezes o limite superior do intervalo de referência na triagem.
• Triagem Hgb

Indivíduos que tomaram ou provavelmente precisarão do uso de medicamentos da lista de medicamentos proibidos, que incluem as seguintes classes:

• Bloqueadores de histamina-2 e antiácidos
• Drogas com potencial hemolítico
• Medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc