Studio G6PD (glucosio-6-fosfato deidrogenasi) per valutare il potenziale di emolisi del TFQ (tafenochina)

Criterio di inclusione:

• Un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:
• Il soggetto ha un'età compresa tra i 18 ei 45 anni compresi
• Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se non è incinta, non sta allattando e se è di:
• Potenziale non fertile definito come:
• È in post-menopausa (12 mesi di amenorrea spontanea o 6 mesi di amenorrea spontanea con FSH sierico >40 mIU/mL)
• È in pre-menopausa e ha subito un'isterectomia o un'ooforectomia bilaterale (asportazione delle ovaie) o una legatura delle tube bilaterale con verifica del referto medico.
• Potenziale fertile, ha un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e accetta di rispettare uno dei seguenti durante la fase di trattamento dello studio e per un periodo di 90 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio:
• Uso di contraccettivi orali, sia combinati che progestinici da soli, in combinazione con un metodo di barriera (ad es. preservativo o diaframma)
• Uso di un dispositivo intrauterino con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno
• Metodo a doppia barriera costituito da spermicida con preservativo o diaframma.
• Partner maschio che è sterile prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio ed è l'unico partner sessuale per quella femmina
• Completa astinenza dai rapporti per 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio, durante lo studio e per un periodo di 90 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
• Un consenso informato firmato e datato viene ottenuto dal soggetto o dal rappresentante legale del soggetto prima dello screening.
• Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni stabilite dal protocollo ed è probabile che completi lo studio come pianificato.
• Il deficit di G6PD di classe III dell'OMS o lo stato normale di G6PD devono essere documentati dall'attività enzimatica e dalla colorazione citochimica. Il genotipo G6PD deve confermare il deficit di G6PD di classe III dell'OMS o lo stato normale di G6PD prima della somministrazione di TQ in tutte le parti dello studio (ad esempio, i soggetti con infezione da P. vivax possono iniziare la terapia CQ mentre vengono determinati la colorazione citochimica, l'attività enzimatica e il genotipo G6PD) .

Criteri di inclusione supplementari per la parte A: Volontari sani Criteri di inclusione 1-7 precedenti AND

• Il soggetto è femmina
• Per i soggetti con deficit di G6PD (variante di classe III dell'OMS), il soggetto deve essere eterozigote con il 40-60% di globuli rossi normali mediante il metodo di colorazione citochimica. Per i soggetti normali per G6PD, il soggetto deve avere >90% di globuli rossi normali con il metodo di colorazione citochimica.

Criteri di inclusione supplementari per la Parte B: pazienti con P. vivax Criteri di inclusione 1-7 precedenti AND

• Il soggetto è femmina
• Striscio di sangue positivo per P. vivax con densità del parassita >500 e
• Per i soggetti con deficit di G6PD (variante di classe III dell'OMS), il soggetto deve essere eterozigote con il 40-60% di globuli rossi normali mediante il metodo di colorazione citochimica. Per i soggetti normali per G6PD, il soggetto deve avere >90% di globuli rossi normali con il metodo di colorazione citochimica.

Criteri di inclusione supplementari per la Parte C: pazienti con P. vivax Criteri di inclusione 1-7 precedenti AND

• Striscio di sangue positivo per P. vivax con densità del parassita >500 e
• Per i soggetti con deficit di G6PD (variante di classe III dell'OMS), il soggetto è una femmina omozigote o un maschio emizigote. Per i soggetti normali per G6PD, il soggetto deve avere >90% di globuli rossi normali con il metodo di colorazione citochimica

Criteri di esclusione:

• Un soggetto non sarà idoneo per l'inclusione in questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:
• Malattia clinicamente significativa (malattia intercorrente, ad es. polmonite, condizione preesistente, ad es. malattie renali, neoplasie o condizioni che possono influenzare l'assorbimento del farmaco in studio, ad es. diarrea grave o qualsiasi segno di malnutrizione come definito clinicamente, e segni e sintomi clinici di malattia vascolare (ad es. cardiaco, SNC, diabete, iperlipidemia, ecc.).
• Qualsiasi anomalia biologica o fisica clinicamente rilevante trovata o segnalata durante lo screening che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativa e precluderebbe la partecipazione sicura a questo studio. Queste anomalie possono essere identificate sulla storia dello screening e sull'esame fisico o di laboratorio, elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG).
• Infezioni malariche miste da striscio di Giemsa.
• - Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza, in allattamento o che non vogliono/non sono in grado di rispettare metodi contraccettivi riconosciuti durante la fase di trattamento dello studio e per un periodo di 90 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.
• Sintomi di vomito grave (mancanza di cibo o incapacità di assumere cibo durante le 8 ore precedenti).
• Storia di emoglobinopatia (ad es. anemia falciforme, sferocitosi ereditaria, talassemie, emoglobina M, ecc.); o storia attuale o passata di metaemoglobinemia o percentuale di metaemoglobina superiore al 3%.
• Storia della porfiria
• Storia della psoriasi
• Storia di allergia a tafenochina, clorochina, primachina, meflochina o qualsiasi altra 4- o 8-aminochinolina.
• Il soggetto ha assunto altri antimalarici (ad es. meflochina, primachina, clorochina) negli ultimi 60 giorni in base all'anamnesi.
• Trattamento con un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.
• Donazione di sangue superiore a 500 ml entro 56 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Storia di consumo regolare di alcol superiore a 7 drink/settimana per le donne o 14 drink/settimana per gli uomini (un drink = cinque once di vino o 12 once di birra o 1,5 once di superalcolici) entro 6 mesi dallo screening.
• Storia di abuso di droghe illecite entro 6 mesi dallo studio.
• Sensibilità all'eparina (se l'eparina viene utilizzata per mantenere la pervietà del catetere endovenoso).
• Intervallo QTc >450 msec allo screening Criteri di esclusione supplementari per la Parte A: Volontari sani Criteri di esclusione 1-16 di cui sopra E
• Hgb basale
• Uso di farmaci con o senza prescrizione medica, vitamine, integratori a base di erbe e dietetici entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio, o uso di Erba di San Giovanni entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. A meno che, secondo l'opinione dello sperimentatore e dello sponsor, il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta la sicurezza. In via eccezionale, il soggetto può assumere paracetamolo o paracetamolo (≤2 grammi/giorno) fino a 48 ore prima della prima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione supplementari per le parti B e C: pazienti con P. vivax

Criteri di esclusione 1-16 di cui sopra E criteri di laboratorio per l'esclusione sono:

• piastrine
• GB
• Clearance della creatinina calcolata (CrCl)
• Uomini: CrCl = (140 - età) x peso (kg)/(72 x SCr*)

• Donna: CrCl = [(140 - età) x peso(kg)/(72 x SCr*)] x 0,85

  *SCr= creatinina sierica

• ALT o AST >2 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento
• Livello di bilirubina totale >1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento allo screening.
• Screening Hgb

Soggetti che hanno assunto o probabilmente richiederanno l'uso di farmaci dall'elenco dei farmaci proibiti che includono le seguenti classi:

• Bloccanti dell'istamina-2 e antiacidi
• Farmaci con potenziale emolitico
• Farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc