G6PD-Studie (Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase) zur Bewertung des Hämolysepotenzials von TFQ (Tafenoquin)

Einschlusskriterien:

• Ein Proband kann nur dann in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:
• Das Subjekt ist zwischen 18 und 45 Jahre alt, einschließlich
• Eine Frau ist berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen und daran teilzunehmen, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und wenn sie:
• Nicht gebärfähiges Potenzial definiert als:
• Ist postmenopausal (12 Monate spontane Amenorrhoe oder 6 Monate spontane Amenorrhoe mit Serum-FSH >40 mIU/ml)
• Prämenopausal ist und eine Hysterektomie oder eine bilaterale Ovarektomie (Entfernung der Eierstöcke) oder eine bilaterale Tubenligatur mit Überprüfung des medizinischen Berichts hatte.
• gebärfähiges Potenzial, hat einen negativen Urin-Schwangerschaftstest beim Screening und erklärt sich bereit, während der Behandlungsphase der Studie und für einen Zeitraum von 90 Tagen nach Absetzen des Studienmedikaments einen der folgenden Punkte einzuhalten:
• Anwendung oraler Kontrazeptiva, entweder kombiniert oder Gestagen allein, in Kombination mit einer Barrieremethode (z. B. Kondom oder Diaphragma)
• Verwendung eines Intrauterinpessars mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr
• Doppelte Barrieremethode bestehend aus Spermizid mit entweder Kondom oder Diaphragma.
• Männlicher Partner, der vor dem Eintritt des weiblichen Probanden in die Studie unfruchtbar ist und der einzige Sexualpartner für diese Frau ist
• Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr für 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments, während der gesamten Studie und für einen Zeitraum von 90 Tagen nach dem Absetzen des Studienmedikaments.
• Vor dem Screening wird eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung vom Probanden oder dem gesetzlichen Vertreter des Probanden eingeholt.
• Der Proband ist in der Lage, die Protokollanforderungen, Anweisungen und im Protokoll angegebenen Einschränkungen zu verstehen und einzuhalten, und wird die Studie wahrscheinlich wie geplant abschließen.
• Ein G6PD-Mangel der WHO-Klasse III oder ein G6PD-Normalstatus muss durch Enzymaktivität und zytochemische Färbung dokumentiert werden. Der G6PD-Genotyp muss den G6PD-Mangel der WHO-Klasse III oder den G6PD-Normalstatus vor der TQ-Dosierung in allen Teilen der Studie bestätigen (d. h. P. vivax-infizierte Probanden können mit der CQ-Therapie beginnen, während die zytochemische Färbung, die Enzymaktivität und der G6PD-Genotyp bestimmt werden). .

Ergänzende Einschlusskriterien für Teil A: Gesunde Probanden Einschlusskriterien 1-7 oben UND

• Betreff ist weiblich
• Bei Probanden mit G6PD-Mangel (WHO-Klasse-III-Variante) muss der Proband laut zytochemischer Färbemethode heterozygot mit 40–60 % normalen RBCs sein. Bei G6PD-normalen Probanden muss der Proband > 90 % normale RBCs gemäß zytochemischer Färbemethode aufweisen.

Ergänzende Einschlusskriterien für Teil B: Patienten mit P. vivax Einschlusskriterien 1–7 oben UND

• Betreff ist weiblich
• Positiver Blutausstrich für P. vivax mit Parasitendichte >500 und
• Bei Probanden mit G6PD-Mangel (WHO-Klasse-III-Variante) muss der Proband laut zytochemischer Färbemethode heterozygot mit 40-60 % normalen RBC sein. Bei G6PD-normalen Probanden muss der Proband > 90 % normale RBCs gemäß zytochemischer Färbemethode aufweisen.

Ergänzende Einschlusskriterien für Teil C: Patienten mit P. vivax Einschlusskriterien 1–7 oben UND

• Positiver Blutausstrich für P. vivax mit Parasitendichte >500 und
• Bei Probanden mit G6PD-Mangel (WHO-Klasse-III-Variante) ist der Proband eine homozygote Frau oder ein hemizygoter Mann. Bei G6PD-normalen Probanden muss der Proband > 90 % normale RBCs gemäß zytochemischer Färbemethode aufweisen

Ausschlusskriterien:

• Ein Proband kann nicht in diese Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:
• Klinisch signifikante Erkrankung (interkurrente Erkrankung z.B. Lungenentzündung, Vorerkrankungen z.B. Nierenerkrankungen, bösartige Erkrankungen oder Zustände, die die Resorption der Studienmedikation beeinflussen können, z. schwerer Durchfall oder Anzeichen von Mangelernährung, wie klinisch definiert, und klinische Anzeichen und Symptome einer Gefäßerkrankung (z. Herz, ZNS, Diabetes, Hyperlipidämie usw.).
• Jede klinisch relevante biologische oder physische Anomalie, die beim Screening festgestellt oder gemeldet wird, die nach Meinung des Prüfarztes klinisch signifikant ist und eine sichere Teilnahme an dieser Studie ausschließen würde. Diese Anomalien können anhand der Anamnese und der körperlichen oder Laboruntersuchung sowie des 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG) identifiziert werden.
• Malaria-Mischinfektionen durch Giemsa-Abstrich.
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder nicht bereit/nicht in der Lage sind, anerkannte Verhütungsmethoden während der Behandlungsphase der Studie und für einen Zeitraum von 90 Tagen nach Absetzen des Studienmedikaments einzuhalten.
• Symptome von schwerem Erbrechen (keine Nahrung oder Unfähigkeit, Nahrung in den letzten 8 Stunden zu sich zu nehmen).
• Anamnese einer Hämoglobinopathie (z. Sichelzellenkrankheit, hereditäre Sphärozytose, Thalassämien, Hämoglobin M usw.); oder aktuelle oder frühere Vorgeschichte von Methämoglobinämie oder Methämoglobin-Prozentsatz über 3 %.
• Geschichte der Porphyrie
• Geschichte der Psoriasis
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Tafenoquin, Chloroquin, Primaquin, Mefloquin oder andere 4- oder 8-Aminochinoline.
• Das Subjekt hat innerhalb der letzten 60 Tage nach Vorgeschichte andere Antimalariamittel (z. B. Mefloquin, Primaquin, Chloroquin) eingenommen.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Spende von mehr als 500 ml Blut innerhalb von 56 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
• Geschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums von mehr als 7 Getränken / Woche für Frauen oder 14 Getränke / Woche für Männer (ein Getränk = fünf Unzen Wein oder 12 Unzen Bier oder 1,5 Unzen Schnaps) innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
• Geschichte des illegalen Drogenmissbrauchs innerhalb von 6 Monaten nach der Studie.
• Heparin-Empfindlichkeit (wenn Heparin verwendet wird, um die Durchgängigkeit des intravenösen Katheters aufrechtzuerhalten).
• QTc-Intervall >450 ms beim Screening Ergänzende Ausschlusskriterien für Teil A: Gesunde Probanden Ausschlusskriterien 1–16 oben UND
• Grundlinie Hgb
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, Vitaminen, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation oder Verwendung von Johanniskraut innerhalb von 28 Tagen vor der erste Dosis der Studienmedikation. Sofern der Prüfer und der Sponsor nicht der Meinung sind, dass das Medikament die Studienverfahren nicht beeinträchtigt oder die Sicherheit beeinträchtigt. Ausnahmsweise darf der Proband Paracetamol oder Paracetamol (≤2 Gramm/Tag) bis zu 48 Stunden vor der ersten Dosis der Studienmedikation einnehmen.

Ergänzende Ausschlusskriterien für die Teile B und C: P. vivax-Patienten

Ausschlusskriterien 1-16 oben UND Laborkriterien für den Ausschluss sind:

• Blutplättchen
• WBC
• Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl)
• Männer: CrCl = (140 - Alter) x Gewicht (kg)/(72 x SCr*)

• Frau: CrCl = [(140 – Alter) x Gewicht (kg)/(72 x SCr*)] x 0,85

  *SCr= Serumkreatinin

• ALT oder AST > 2-fache Obergrenze des Referenzbereichs
• Gesamtbilirubinspiegel > 1,5-fache Obergrenze des Referenzbereichs beim Screening.
• Screening Hgb

Probanden, die Medikamente aus der Liste der verbotenen Medikamente eingenommen haben oder wahrscheinlich benötigen werden, die die folgenden Klassen umfassen:

• Histamin-2-Blocker und Antazida
• Medikamente mit hämolytischem Potenzial
• Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern