G6PD (Glucose-6-phosphat Dehydrogenase) undersøgelse til evaluering af hæmolyse potentiale af TFQ (Tafenoquine)

Inklusionskriterier:

• Et emne vil kun være berettiget til optagelse i denne undersøgelse, hvis alle følgende kriterier gælder:
• Emnet er mellem 18 og 45 år inklusive
• En kvinde er berettiget til at deltage i og deltage i denne undersøgelse, hvis hun er ikke-gravid, ikke-ammende, og hvis hun er af:
• Ikke-børnbar potentiale defineret som:
• Er postmenopausal (12 måneders spontan amenoré eller 6 måneders spontan amenoré med serum FSH >40mIU/ml)
• Er præmenopausal og har fået foretaget en hysterektomi eller en bilateral oophorektomi (fjernelse af æggestokkene) eller en bilateral tubal ligering med verifikation af lægerapport.
• Den fødedygtige potentiale, har en negativ uringraviditetstest ved screening og accepterer at overholde et af følgende under behandlingsstadiet af undersøgelsen og i en periode på 90 dage efter ophør med undersøgelsesmedicinen:
• Brug af oralt præventionsmiddel, enten kombineret eller gestagen alene, i kombination med en barrieremetode (f.eks. kondom eller diafragma)
• Brug af en intrauterin enhed med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året
• Dobbeltbarrieremetode bestående af sæddræbende middel med enten kondom eller mellemgulv.
• Mandlig partner, der er steril før den kvindelige forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen og er den eneste seksuelle partner for denne kvinde
• Fuldstændig afholdenhed fra samleje i 2 uger før administration af undersøgelseslægemidlet, under hele undersøgelsen og i en periode på 90 dage efter ophør med undersøgelseslægemidlet.
• Et underskrevet og dateret informeret samtykke indhentes fra forsøgspersonen eller forsøgspersonens juridiske repræsentant inden screeningen.
• Forsøgspersonen er i stand til at forstå og overholde protokolkrav, instruktioner og protokolangivne begrænsninger og vil sandsynligvis gennemføre undersøgelsen som planlagt.
• WHO klasse III G6PD-mangel eller G6PD-normal status skal dokumenteres ved enzymaktivitet og cytokemisk farvning. G6PD-genotypen skal bekræfte WHO klasse III G6PD-mangel eller G6PD-normal status før TQ-dosering i alle dele af undersøgelsen (dvs. P. vivax-inficerede forsøgspersoner kan påbegynde CQ-behandling, mens den cytokemiske farvning, enzymaktivitet og G6PD-genotype bestemmes) .

Supplerende inklusionskriterier for del A: Sunde frivillige Inklusionskriterier 1-7 ovenfor OG

• Emnet er kvinde
• For forsøgspersoner med G6PD-mangel (WHO-klasse III-variant) skal forsøgspersonen være heterozygot med 40-60 % normale røde blodlegemer ved cytokemisk farvningsmetode. For G6PD-normale forsøgspersoner skal forsøgspersonen have >90 % normale røde blodlegemer ved cytokemisk farvningsmetode.

Supplerende inklusionskriterier for del B: P. vivax patienter Inklusionskriterier 1-7 ovenfor OG

• Emnet er kvinde
• Positivt blodudstrygning for P. vivax med parasitdensitet >500 og
• For forsøgspersoner med G6PD-mangel (WHO-klasse III-variant) skal forsøgspersonen være heterozygot med 40-60 % normal RBC ved cytokemisk farvningsmetode. For G6PD-normale forsøgspersoner skal forsøgspersonen have >90 % normale røde blodlegemer ved cytokemisk farvningsmetode.

Supplerende inklusionskriterier for del C: P. vivax patienter Inklusionskriterier 1-7 ovenfor OG

• Positivt blodudstrygning for P. vivax med parasitdensitet >500 og
• For forsøgspersoner med G6PD-mangel (WHO klasse III-variant) er forsøgspersonen en homozygot kvinde eller en hemizygot mand. For G6PD-normale forsøgspersoner skal forsøgspersonen have >90 % normale røde blodlegemer ved cytokemisk farvningsmetode

Ekskluderingskriterier:

• Et emne vil ikke være berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis et af følgende kriterier gælder:
• Klinisk signifikant sygdom (interkurrent sygdom, f.eks. lungebetændelse, allerede eksisterende tilstand f.eks. nyresygdom, malignitet eller tilstande, der kan påvirke optagelsen af ​​undersøgelsesmedicin, f.eks. svær diarré eller tegn på underernæring som defineret klinisk, og kliniske tegn og symptomer på vaskulær sygdom (f. hjerte, CNS, diabetes, hyperlipidæmi osv.).
• Enhver klinisk relevant biologisk eller fysisk abnormitet fundet eller rapporteret ved screening, som efter investigatorens mening er klinisk signifikant og ville udelukke sikker deltagelse i denne undersøgelse. Disse abnormiteter kan identificeres på screeningshistorien og fysisk eller laboratorieundersøgelse, 12-aflednings elektrokardiogram (EKG).
• Blandede malariainfektioner med Giemsa-udstrygning.
• Kvindelige forsøgspersoner, som er gravide, ammende eller uvillige/ude af stand til at overholde anerkendte præventionsmetoder under undersøgelsens behandlingsstadium og i en periode på 90 dage efter ophør med undersøgelseslægemidlet.
• Symptomer på alvorlig opkastning (ingen mad eller manglende evne til at tage mad i løbet af de foregående 8 timer).
• Anamnese med hæmoglobinopati (f. seglcellesygdom, arvelig sfærocytose, thalassæmi, hæmoglobin M osv.); eller nuværende eller tidligere historie med methæmoglobinæmi eller methæmoglobinprocent over 3 %.
• Historie om porfyri
• Historie om psoriasis
• Anamnese med allergi over for tafenoquin, chloroquin, primaquin, mefloquin eller andre 4- eller 8-aminoquinoliner.
• Personen har taget andre anti-malariamidler (f.eks. mefloquin, primaquin, chloroquin) inden for de seneste 60 dage.
• Behandling med et forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Donation af blod på over 500 ml inden for 56 dage før dosering af studielægemidlet.
• Historik med regelmæssigt alkoholforbrug, der overstiger 7 drinks/uge for kvinder eller 14 drinks/uge for mænd (en drink = fem ounces vin eller 12 ounces øl eller 1,5 ounces hård spiritus) inden for 6 måneder efter screening.
• Anamnese med ulovligt stofmisbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen.
• Heparinfølsomhed (hvis heparin bruges til at opretholde intravenøs kateteråbenhed).
• QTc-interval >450 msek ved screening Supplerende udelukkelseskriterier for del A: Sunde frivillige Eksklusionskriterier 1-16 ovenfor OG
• Baseline Hgb
• Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin, eller brug af perikon inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin. Medmindre efter investigatorens og sponsorens mening vil medicinen ikke forstyrre undersøgelsesprocedurer eller kompromittere sikkerheden. Som undtagelse kan forsøgspersonen tage paracetamol eller acetaminophen (≤2 gram/dag) op til 48 timer før den første dosis af undersøgelsesmedicin.

Supplerende udelukkelseskriterier for del B og C: P. vivax patienter

Eksklusionskriterier 1-16 ovenfor OG Laboratoriekriterier for udelukkelse er:

• blodplader
• WBC
• Beregnet kreatininclearance (CrCl)
• Mænd: CrCl = (140 - alder) x vægt(kg)/(72 x SCr*)

• Kvinde: CrCl = [(140 - alder) x vægt(kg)/(72 x SCr*)] x 0,85

  *SCr= serum kreatinin

• ALT eller AST >2 gange øvre grænse for referenceområdet
• Totalt bilirubinniveau >1,5 gange øvre grænse for referenceområdet ved screening.
• Screening Hgb

Forsøgspersoner, der har taget eller sandsynligvis vil kræve brug af medicin fra listen over forbudte medicin, som omfatter følgende klasser:

• Histamin-2-blokkere og antacida
• Lægemidler med hæmolytisk potentiale
• Lægemidler, der vides at forlænge QTc-intervallet