G6PD (glukos-6-fosfatdehydrogenas)-studie för att utvärdera hemolyspotential för TFQ (tafenokin)

Inklusionskriterier:

• Ett ämne kommer endast att vara berättigat att inkluderas i denna studie om alla följande kriterier gäller:
• Ämnet är mellan 18 och 45 år, inklusive
• En kvinna är berättigad att delta i och delta i denna studie om hon är icke-gravid, icke ammande och om hon är av:
• Icke barnafödande potential definieras som:
• Är postmenopausal (12 månader av spontan amenorré eller 6 månader av spontan amenorré med serum FSH >40mIU/ml)
• Är premenopausal och har genomgått en hysterektomi eller en bilateral ooforektomi (borttagning av äggstockarna) eller en bilateral äggledarligation med medicinsk rapportverifiering.
• Fertilitet, har ett negativt uringraviditetstest vid screening och samtycker till att följa något av följande under behandlingsstadiet av studien och under en period av 90 dagar efter avslutad studieläkemedel:
• Användning av p-piller, antingen kombinerat eller enbart gestagen, i kombination med en barriärmetod (t.ex. kondom eller diafragma)
• Användning av en intrauterin enhet med en dokumenterad felfrekvens på mindre än 1 % per år
• Dubbelbarriärmetod bestående av spermiedödande medel med antingen kondom eller diafragma.
• Manlig partner som är steril före den kvinnliga försökspersonens inträde i studien och är den enda sexuella partnern för den kvinnan
• Fullständig avhållsamhet från samlag i 2 veckor före administrering av studieläkemedlet, under hela studien och under en period av 90 dagar efter avslutad studieläkemedel.
• Ett undertecknat och daterat informerat samtycke erhålls från försökspersonen eller försökspersonens juridiska ombud innan screening.
• Försökspersonen kan förstå och följa protokollkrav, instruktioner och protokollangivna begränsningar och kommer sannolikt att slutföra studien som planerat.
• WHO klass III G6PD-brist eller G6PD-normal status måste dokumenteras genom enzymaktivitet och cytokemisk färgning. G6PD-genotypen måste bekräfta WHO-klass III G6PD-brist eller G6PD-normalstatus före TQ-dosering i alla delar av studien (dvs. P. vivax-infekterade försökspersoner kan påbörja CQ-behandling medan den cytokemiska färgningen, enzymaktiviteten och G6PD-genotypen bestäms) .

Kompletterande inklusionskriterier för del A: Friska frivilliga Inklusionskriterier 1-7 ovan OCH

• Ämnet är kvinnligt
• För försökspersoner med G6PD-brist (WHO klass III-variant) måste patienten vara heterozygot med 40-60 % normala RBC enligt cytokemisk färgningsmetod. För G6PD-normala försökspersoner måste patienten ha >90 % normala röda blodkroppar enligt cytokemisk färgningsmetod.

Kompletterande inklusionskriterier för del B: P. vivax-patienter Inklusionskriterier 1-7 ovan OCH

• Ämnet är kvinnligt
• Positivt blodutstryk för P. vivax med parasitdensitet >500 och
• För försökspersoner med G6PD-brist (WHO klass III-variant) måste patienten vara heterozygot med 40-60 % normala RBC enligt cytokemisk färgningsmetod. För G6PD-normala försökspersoner måste patienten ha >90 % normala röda blodkroppar enligt cytokemisk färgningsmetod.

Kompletterande inklusionskriterier för del C: P. vivax-patienter Inklusionskriterier 1-7 ovan OCH

• Positivt blodutstryk för P. vivax med parasitdensitet >500 och
• För patienter med G6PD-brist (WHO klass III-variant) är patienten en homozygot kvinna eller en hemizygot hane. För G6PD-normala försökspersoner måste patienten ha >90 % normala röda blodkroppar med cytokemisk färgningsmetod

Exklusions kriterier:

• Ett ämne kommer inte att vara berättigat att inkluderas i denna studie om något av följande kriterier gäller:
• Kliniskt signifikant sjukdom (interkurrent sjukdom t.ex. lunginflammation, redan existerande tillstånd t.ex. njursjukdom, malignitet eller tillstånd som kan påverka absorptionen av studiemedicin t.ex. svår diarré eller tecken på undernäring enligt klinisk definition, och kliniska tecken och symtom på vaskulär sjukdom (t. hjärt, CNS, diabetes, hyperlipidemi, etc.).
• Alla kliniskt relevanta biologiska eller fysiska avvikelser som hittats eller rapporterats vid screening som, enligt utredarens åsikt, är kliniskt signifikant och skulle utesluta säkert deltagande i denna studie. Dessa avvikelser kan identifieras på screeninghistoriken och fysisk undersökning eller laboratorieundersökning, 12-avledningselektrokardiogram (EKG).
• Blandade malariainfektioner av Giemsa-utstryk.
• Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammande eller ovilliga/oförmögna att följa erkända preventivmetoder under studiens behandlingsstadium och under en period av 90 dagar efter avslutad studieläkemedel.
• Symtom på svåra kräkningar (ingen mat eller oförmåga att äta under de senaste 8 timmarna).
• Historik av hemoglobinopati (t.ex. sicklecellssjukdom, ärftlig sfärocytos, talassemi, hemoglobin M, etc.); eller nuvarande eller tidigare historia av methemoglobinemi eller methemoglobinprocent över 3 %.
• Historien om porfyri
• Historia av psoriasis
• Historik med allergi mot tafenokin, klorokin, primakin, meflokin eller andra 4- eller 8-aminokinoliner.
• Personen har tagit andra anti-malariamedel (t.ex. meflokin, primakin, klorokin) inom de senaste 60 dagarna.
• Behandling med ett prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studiemedicin.
• Donation av blod över 500 ml inom 56 dagar före dosering av studieläkemedlet.
• Historik med regelbunden alkoholkonsumtion överstigande 7 drinkar/vecka för kvinnor eller 14 drinkar/vecka för män (en drink = fem uns vin eller 12 uns öl eller 1,5 uns starksprit) inom 6 månader efter screening.
• Historik av olagligt drogmissbruk inom 6 månader efter studien.
• Heparinkänslighet (om heparin används för att upprätthålla intravenös kateter öppenhet).
• QTc-intervall >450 msek vid screening Kompletterande uteslutningskriterier för del A: Friska frivilliga Exklusionskriterier 1-16 ovan OCH
• Baslinje Hgb
• Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel, vitaminer, växtbaserade och kosttillskott inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) före den första dosen av studiemedicin, eller användning av johannesört inom 28 dagar före första dosen av studiemedicin. Såvida inte utredaren och sponsorn anser att medicinen inte kommer att störa studieprocedurerna eller äventyra säkerheten. I undantagsfall kan försökspersonen ta paracetamol eller paracetamol (≤2 gram/dag) upp till 48 timmar före den första dosen av studiemedicin.

Kompletterande uteslutningskriterier för del B och C: P. vivax patienter

Uteslutningskriterier 1-16 ovan OCH laboratoriekriterier för uteslutning är:

• blodplättar
• WBC
• Beräknat kreatininclearance (CrCl)
• Män: CrCl = (140 - ålder) x vikt (kg)/(72 x SCr*)

• Kvinna: CrCl = [(140 - ålder) x vikt(kg)/(72 x SCr*)] x 0,85

  *SCr= serumkreatinin

• ALT eller AST >2 gånger övre gräns för referensintervallet
• Total bilirubinnivå >1,5 gånger övre gräns för referensintervallet vid screening.
• Screening Hgb

Försökspersoner som har tagit eller sannolikt kommer att behöva använda mediciner från listan över förbjudna läkemedel som inkluderar följande klasser:

• Histamin-2-blockerare och antacida
• Läkemedel med hemolytisk potential
• Läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet