Estudio de G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) para evaluar el potencial de hemólisis de TFQ (tafenoquina)

Criterios de inclusión:

• Un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:
• El sujeto tiene entre 18 y 45 años de edad, ambos inclusive.
• Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si no está embarazada, no está amamantando y si es de:
• Potencial no fértil definido como:
• Es posmenopáusica (12 meses de amenorrea espontánea o 6 meses de amenorrea espontánea con FSH sérica >40mIU/mL)
• Es premenopáusica y ha tenido una histerectomía o una ooforectomía bilateral (extirpación de los ovarios) o una ligadura de trompas bilateral con verificación de informe médico.
• Capacidad fértil, tiene una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y acepta cumplir con uno de los siguientes durante la etapa de tratamiento del estudio y durante un período de 90 días después de suspender el fármaco del estudio:
• Uso de anticonceptivos orales, ya sea combinados o con progestágeno solo, en combinación con un método de barrera (p. ej., preservativo o diafragma)
• Uso de un dispositivo intrauterino con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año
• Método de doble barrera que consiste en espermicida con preservativo o diafragma.
• Pareja masculina que es estéril antes del ingreso de la mujer al estudio y es la única pareja sexual de esa mujer
• Abstinencia total de las relaciones sexuales durante 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio, durante todo el estudio y durante un período de 90 días después de suspender el fármaco del estudio.
• Se obtiene un consentimiento informado firmado y fechado del sujeto o del representante legal del sujeto antes de la selección.
• El sujeto puede comprender y cumplir con los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones establecidas en el protocolo y es probable que complete el estudio según lo planeado.
• La deficiencia de G6PD de clase III de la OMS o el estado normal de G6PD deben documentarse mediante la actividad enzimática y la tinción citoquímica. El genotipo de G6PD debe confirmar la deficiencia de G6PD clase III de la OMS o el estado normal de G6PD antes de la dosificación de TQ en todas las partes del estudio (es decir, los sujetos infectados con P. vivax pueden comenzar la terapia con CQ mientras se determina la tinción citoquímica, la actividad enzimática y el genotipo de G6PD) .

Criterios de inclusión complementarios para la Parte A: voluntarios sanos Criterios de inclusión 1-7 anteriores Y

• El sujeto es mujer
• Para sujetos con deficiencia de G6PD (variante clase III de la OMS), el sujeto debe ser heterocigoto con un 40-60 % de glóbulos rojos normales mediante el método de tinción citoquímica. Para sujetos con G6PD normal, el sujeto debe tener >90 % de glóbulos rojos normales mediante el método de tinción citoquímica.

Criterios de inclusión suplementarios para la Parte B: pacientes con P. vivax Criterios de inclusión 1-7 anteriores Y

• El sujeto es mujer
• Frotis de sangre positivo para P. vivax con densidad parasitaria >500 y
• Para sujetos con deficiencia de G6PD (variante clase III de la OMS), el sujeto debe ser heterocigoto con un 40-60 % de glóbulos rojos normales mediante el método de tinción citoquímica. Para sujetos con G6PD normal, el sujeto debe tener >90 % de glóbulos rojos normales mediante el método de tinción citoquímica.

Criterios de inclusión suplementarios para la Parte C: pacientes con P. vivax Criterios de inclusión 1-7 anteriores Y

• Frotis de sangre positivo para P. vivax con densidad parasitaria >500 y
• Para sujetos con deficiencia de G6PD (variante clase III de la OMS), el sujeto es una mujer homocigota o un hombre hemicigoto. Para sujetos con G6PD normal, el sujeto debe tener >90 % de glóbulos rojos normales mediante el método de tinción citoquímica

Criterio de exclusión:

• Un sujeto no será elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:
• Enfermedad clínicamente significativa (enfermedad intercurrente, p. neumonía, afección preexistente, p. enfermedad renal, malignidad o condiciones que puedan afectar la absorción de la medicación del estudio, p. diarrea severa o cualquier signo de desnutrición según se define clínicamente, y signos y síntomas clínicos de enfermedad vascular (p. cardíaco, SNC, diabetes, hiperlipidemia, etc.).
• Cualquier anormalidad biológica o física clínicamente relevante encontrada o informada en la selección que, en opinión del investigador, sea clínicamente significativa e impediría una participación segura en este estudio. Estas anomalías pueden identificarse en el historial de detección y examen físico o de laboratorio, electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones.
• Infecciones mixtas de paludismo por frotis de Giemsa.
• Sujetos femeninos que estén embarazadas, amamantando o que no deseen/no puedan cumplir con los métodos anticonceptivos reconocidos durante la etapa de tratamiento del estudio y durante un período de 90 días después de suspender el fármaco del estudio.
• Síntomas de vómitos intensos (ausencia de alimentos o incapacidad para ingerir alimentos durante las 8 horas anteriores).
• Antecedentes de hemoglobinopatía (p. ej., enfermedad de células falciformes, esferocitosis hereditaria, talasemias, hemoglobina M, etc.); o antecedentes actuales o pasados ​​de metahemoglobinemia o porcentaje de metahemoglobina superior al 3%.
• Historia de la porfiria
• Historia de la psoriasis
• Antecedentes de alergia a la tafenoquina, cloroquina, primaquina, mefloquina o cualquier otra 4 u 8-aminoquinolina.
• El sujeto ha tomado otros antipalúdicos (p. ej., mefloquina, primaquina, cloroquina) en los últimos 60 días por historial.
• Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Donación de sangre superior a 500 ml en los 56 días anteriores a la dosificación del fármaco del estudio.
• Historial de consumo regular de alcohol superior a 7 tragos/semana para mujeres o 14 tragos/semana para hombres (un trago = cinco onzas de vino o 12 onzas de cerveza o 1.5 onzas de licor fuerte) dentro de los 6 meses previos a la selección.
• Antecedentes de abuso de drogas ilícitas dentro de los 6 meses posteriores al estudio.
• Sensibilidad a la heparina (si se utiliza heparina para mantener la permeabilidad del catéter intravenoso).
• Intervalo QTc >450 mseg en la selección Criterios de exclusión complementarios para la Parte A: voluntarios sanos Criterios de exclusión 1-16 anteriores Y
• Hgb basal
• Uso de medicamentos recetados o de venta libre, vitaminas, suplementos herbales y dietéticos dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio, o uso de la hierba de San Juan dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la medicación del estudio. A menos que, en opinión del investigador y el patrocinador, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad. Por excepción, el sujeto puede tomar paracetamol o acetaminofén (≤2 gramos/día) hasta 48 horas antes de la primera dosis del medicamento del estudio.

Criterios de exclusión complementarios para las Partes B y C: pacientes con P. vivax

Los criterios de exclusión 1-16 anteriores Y los criterios de laboratorio para la exclusión son:

• plaquetas
• WBC
• Aclaramiento de creatinina calculado (CrCl)
• Hombres: CrCl = (140 - edad) x peso (kg)/(72 x SCr*)

• Mujer: CrCl = [(140 - edad) x peso (kg)/(72 x SCr*)] x 0,85

  *SCr= creatinina sérica

• ALT o AST >2 veces el límite superior del rango de referencia
• Nivel de bilirrubina total >1,5 veces el límite superior del rango de referencia en la selección.
• Detección de Hgb

Sujetos que han tomado o probablemente requerirán el uso de medicamentos de la lista de medicamentos prohibidos que incluyen las siguientes clases:

• Bloqueadores de histamina-2 y antiácidos
• Fármacos con potencial hemolítico
• Fármacos conocidos por prolongar el intervalo QTc