Исследование G6PD (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) для оценки потенциала гемолиза TFQ (тафенохин)

Критерии включения:

• Субъект будет иметь право на включение в это исследование, только если применимы все следующие критерии:
• Возраст субъекта от 18 до 45 лет включительно
• Женщина имеет право участвовать в этом исследовании, если она не беременна, не кормит грудью и если она:
• Потенциал деторождения определяется как:
• Находится в постменопаузе (12 месяцев спонтанной аменореи или 6 месяцев спонтанной аменореи с уровнем ФСГ в сыворотке >40 мМЕ/мл)
• Находится в пременопаузе и перенесла гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию (удаление яичников) или двустороннюю перевязку маточных труб с подтверждением медицинским заключением.
• Способны к деторождению, имеют отрицательный результат анализа мочи на беременность при скрининге и соглашаются соблюдать одно из следующих условий на этапе лечения в исследовании и в течение 90 дней после прекращения приема исследуемого препарата:
• Использование пероральных контрацептивов, комбинированных или только прогестагенов, в сочетании с барьерным методом (например, презервативом или диафрагмой)
• Использование внутриматочной спирали с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год.
• Метод двойного барьера, состоящий из спермицида с презервативом или диафрагмой.
• Партнер-мужчина, который бесплоден до включения женщины в исследование и является единственным сексуальным партнером этой женщины.
• Полное воздержание от половых контактов в течение 2 недель до приема исследуемого препарата, на протяжении всего исследования и в течение 90 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
• Подписанное и датированное информированное согласие было получено от субъекта или его законного представителя до скрининга.
• Субъект способен понимать и соблюдать требования протокола, инструкции и установленные протоколом ограничения и, вероятно, завершит исследование в соответствии с планом.
• Дефицит Г6ФД класса III по классификации ВОЗ или нормальный статус Г6ФД должны быть подтверждены ферментативной активностью и цитохимическим окрашиванием. Генотип G6PD должен подтверждать дефицит G6PD III класса ВОЗ или нормальный статус G6PD до введения дозы TQ во всех частях исследования (т. е. субъекты, инфицированные P. vivax, могут начинать терапию CQ, пока определяются цитохимическое окрашивание, активность фермента и генотип G6PD). .

Дополнительные критерии включения для Части A: Здоровые добровольцы Критерии включения 1-7 выше И

• Тема женского пола
• Для субъектов с дефицитом G6PD (вариант класса III по ВОЗ) субъект должен быть гетерозиготным с 40-60% нормальными эритроцитами по методу цитохимического окрашивания. Для субъектов с нормальным уровнем G6PD субъект должен иметь >90% нормальных эритроцитов методом цитохимического окрашивания.

Дополнительные критерии включения для части B: пациенты с P. vivax Критерии включения 1-7 выше И

• Тема женского пола
• Положительный мазок крови на P. vivax с плотностью паразита > 500 и
• Для субъектов с дефицитом G6PD (вариант класса III по ВОЗ) субъект должен быть гетерозиготным с 40-60% нормальных эритроцитов по методу цитохимического окрашивания. Для субъектов с нормальным уровнем G6PD субъект должен иметь >90% нормальных эритроцитов методом цитохимического окрашивания.

Дополнительные критерии включения для части C: пациенты с P. vivax Критерии включения 1-7 выше И

• Положительный мазок крови на P. vivax с плотностью паразита > 500 и
• Для субъектов с дефицитом G6PD (вариант класса III по ВОЗ) субъектом является гомозиготная женщина или гемизиготный мужчина. Для субъектов с нормальным уровнем G6PD субъект должен иметь > 90% нормальных эритроцитов методом цитохимического окрашивания.

Критерий исключения:

• Субъект не будет допущен к включению в это исследование, если применим любой из следующих критериев:
• Клинически значимое заболевание (интеркуррентное заболевание, т.е. пневмония, ранее существовавшее состояние, например. заболевание почек, злокачественное новообразование или состояния, которые могут повлиять на всасывание исследуемого препарата, например. тяжелая диарея или любые клинические признаки недоедания, а также клинические признаки и симптомы сосудистых заболеваний (например, сердца, ЦНС, сахарный диабет, гиперлипидемия и др.).
• Любые клинически значимые биологические или физические отклонения, обнаруженные или зарегистрированные при скрининге, которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми и препятствуют безопасному участию в этом исследовании. Эти аномалии могут быть выявлены при сборе анамнеза, физическом или лабораторном обследовании, электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях.
• Смешанная малярийная инфекция по мазку Гимзы.
• Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или не желают/не могут соблюдать признанные методы контрацепции на этапе лечения в исследовании и в течение 90 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
• Симптомы сильной рвоты (отсутствие пищи или невозможность принимать пищу в течение предшествующих 8 часов).
• Гемоглобинопатия в анамнезе (например, серповидно-клеточная анемия, наследственный сфероцитоз, талассемии, гемоглобин М и др.); или текущая или прошлая история метгемоглобинемии или процент метгемоглобина выше 3%.
• История порфирии
• История псориаза
• История аллергии на тафенохин, хлорохин, примахин, мефлохин или любые другие 4- или 8-аминохинолины.
• Согласно анамнезу, субъект принимал другие противомалярийные препараты (например, мефлохин, примахин, хлорохин) в течение последних 60 дней.
• Лечение исследуемым препаратом в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первой дозы исследуемого препарата.
• Сдача крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней до введения дозы исследуемого препарата.
• История регулярного употребления алкоголя, превышающая 7 порций в неделю для женщин или 14 порций в неделю для мужчин (одна порция = пять унций вина, или 12 унций пива, или 1,5 унции крепких напитков) в течение 6 месяцев после скрининга.
• История незаконного злоупотребления наркотиками в течение 6 месяцев после исследования.
• Чувствительность к гепарину (если гепарин используется для поддержания проходимости внутривенного катетера).
• Интервал QTc >450 мс при скрининге Дополнительные критерии исключения для Части A: Здоровые добровольцы Критерии исключения 1-16 выше И
• Исходный уровень Hgb
• Использование рецептурных или безрецептурных препаратов, витаминов, растительных и диетических добавок в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата или использование зверобоя в течение 28 дней до начала исследования. первую дозу исследуемого препарата. Если, по мнению исследователя и спонсора, лекарство не будет мешать процедурам исследования или поставит под угрозу безопасность. В виде исключения субъект может принимать парацетамол или ацетаминофен (≤2 г/день) за 48 часов до первой дозы исследуемого препарата.

Дополнительные критерии исключения для частей B и C: пациенты с P. vivax

Критерии исключения 1–16 выше И лабораторные критерии исключения:

• тромбоциты
• WBC
• Расчетный клиренс креатинина (CrCl)
• Мужчины: CrCl = (140 - возраст) x вес (кг)/(72 x SCr*)

• Женщина: CrCl = [(140 - возраст) x вес (кг)/(72 x SCr*)] x 0,85

  *SCr= креатинин сыворотки

• АЛТ или АСТ более чем в 2 раза превышает верхнюю границу референтного диапазона
• Уровень общего билирубина более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу референтного диапазона при скрининге.
• Скрининг Hgb

Субъекты, которые принимали или, вероятно, будут нуждаться в использовании лекарств из списка запрещенных лекарств, которые включают следующие классы:

• Блокаторы гистамина-2 и антациды
• Препараты с гемолитическим потенциалом
• Препараты, удлиняющие интервал QTc