G6PD-onderzoek (Glucose-6-fosfaatdehydrogenase) om het hemolysepotentieel van TFQ (Tafenoquine) te evalueren

Inclusiecriteria:

• Een proefpersoon komt alleen in aanmerking voor opname in dit onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:
• De proefpersoon is tussen de 18 en 45 jaar oud
• Een vrouw komt in aanmerking voor deelname aan en deelname aan deze studie als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft en als ze:
• Niet-vruchtbaar potentieel gedefinieerd als:
• Is postmenopauzaal (12 maanden spontane amenorroe of 6 maanden spontane amenorroe met serum FSH >40mIU/mL)
• Premenopauzaal is en een hysterectomie of een bilaterale ovariëctomie (verwijdering van de eierstokken) of een bilaterale afbinding van de eileiders heeft ondergaan met verificatie van een medisch rapport.
• Kan zwanger worden, heeft een negatieve urinezwangerschapstest bij screening en stemt ermee in zich te houden aan een van de volgende zaken tijdens de behandelingsfase van het onderzoek en gedurende een periode van 90 dagen na het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel:
• Gebruik van oraal anticonceptiemiddel, gecombineerd of alleen progestageen, in combinatie met een barrièremethode (bijv. condoom of pessarium)
• Gebruik van een spiraaltje met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar
• Dubbele barrièremethode bestaande uit zaaddodend middel met condoom of pessarium.
• Mannelijke partner die onvruchtbaar is voordat de vrouwelijke proefpersoon deelneemt aan het onderzoek en de enige seksuele partner is voor die vrouw
• Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap gedurende 2 weken voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens het onderzoek en gedurende een periode van 90 dagen na het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel.
• Voorafgaand aan de screening wordt een ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming verkregen van de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon.
• De proefpersoon is in staat de protocolvereisten, instructies en in het protocol vermelde beperkingen te begrijpen en na te leven en zal het onderzoek waarschijnlijk voltooien zoals gepland.
• WHO-klasse III G6PD-deficiëntie of G6PD-normale status moet worden gedocumenteerd door enzymactiviteit en cytochemische kleuring. G6PD-genotype moet WHO-klasse III G6PD-deficiëntie of G6PD-normale status bevestigen voorafgaand aan TQ-dosering in alle delen van het onderzoek (d.w.z. met P. vivax geïnfecteerde proefpersonen kunnen met CQ-therapie beginnen terwijl de cytochemische kleuring, enzymactiviteit en G6PD-genotype worden bepaald) .

Aanvullende opnamecriteria voor Deel A: Gezonde vrijwilligers Opnamecriteria 1-7 hierboven EN

• Onderwerp is vrouwelijk
• Voor G6PD-deficiënte proefpersonen (WHO-klasse III-variant) moet de proefpersoon heterozygoot zijn met 40-60% normale RBC's volgens de cytochemische kleuringsmethode. Voor G6PD-normale proefpersonen moet de proefpersoon >90% normale RBC's hebben volgens de cytochemische kleuringsmethode.

Aanvullende opnamecriteria voor deel B: P. vivax-patiënten Opnamecriteria 1-7 hierboven EN

• Onderwerp is vrouwelijk
• Positief bloeduitstrijkje voor P. vivax met parasietendichtheid >500 en
• Voor G6PD-deficiënte proefpersonen (WHO-klasse III-variant) moet de proefpersoon heterozygoot zijn met 40-60% normale RBC volgens de cytochemische kleuringsmethode. Voor G6PD-normale proefpersonen moet de proefpersoon >90% normale RBC's hebben volgens de cytochemische kleuringsmethode.

Aanvullende opnamecriteria voor deel C: P. vivax-patiënten Opnamecriteria 1-7 hierboven EN

• Positief bloeduitstrijkje voor P. vivax met parasietendichtheid >500 en
• Voor G6PD-deficiënte proefpersonen (WHO-klasse III-variant) is de proefpersoon een homozygote vrouw of een hemizygote man. Voor G6PD-normale proefpersonen moet de proefpersoon >90% normale RBC's hebben volgens de cytochemische kleuringsmethode

Uitsluitingscriteria:

• Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:
• Klinisch significante ziekte (bijkomende ziekte b.v. longontsteking, reeds bestaande aandoening b.v. nierziekte, maligniteit of aandoeningen die de absorptie van onderzoeksmedicatie kunnen beïnvloeden, b.v. ernstige diarree of tekenen van ondervoeding zoals klinisch gedefinieerd, en klinische tekenen en symptomen van vasculaire aandoeningen (bijv. hart, CZS, diabetes, hyperlipidemie, enz.).
• Elke klinisch relevante biologische of fysieke afwijking gevonden of gerapporteerd bij screening die, naar de mening van de onderzoeker, klinisch significant is en een veilige deelname aan dit onderzoek in de weg zou staan. Deze afwijkingen kunnen worden geïdentificeerd op de screeninggeschiedenis en lichamelijk of laboratoriumonderzoek, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG).
• Gemengde malaria-infecties door Giemsa-uitstrijkje.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of niet willen/kunnen voldoen aan erkende anticonceptiemethoden tijdens de behandelingsfase van het onderzoek en gedurende een periode van 90 dagen na het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel.
• Symptomen van ernstig braken (geen eten of niet kunnen eten gedurende de voorgaande 8 uur).
• Voorgeschiedenis van hemoglobinopathie (bijv. sikkelcelziekte, erfelijke sferocytose, thalassemieën, hemoglobine M, enz.); of huidige of vroegere geschiedenis van methemoglobinemie of methemoglobinepercentage boven 3%.
• Geschiedenis van porfyrie
• Geschiedenis van psoriasis
• Geschiedenis van allergie voor tafenoquine, chloroquine, primaquine, mefloquine of andere 4- of 8-aminoquinolines.
• Proefpersoon heeft in de afgelopen 60 dagen andere antimalariamiddelen (bijv. mefloquine, primaquine, chloroquine) ingenomen.
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
• Donatie van bloed van meer dan 500 ml binnen 56 dagen voorafgaand aan de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik van meer dan 7 drankjes per week voor vrouwen of 14 drankjes per week voor mannen (één drankje = 5 ons wijn of 12 ons bier of 1,5 ons sterke drank) binnen 6 maanden na screening.
• Geschiedenis van illegaal drugsmisbruik binnen 6 maanden na het onderzoek.
• Heparinegevoeligheid (als heparine wordt gebruikt om de doorgankelijkheid van de intraveneuze katheter te behouden).
• QTc-interval >450 msec bij screening Aanvullende uitsluitingscriteria voor Deel A: Gezonde vrijwilligers Uitsluitingscriteria 1-16 hierboven EN
• Basislijn Hgb
• Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept, vitamines, kruiden- en voedingssupplementen binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie, of gebruik van sint-janskruid binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie. Tenzij naar de mening van de onderzoeker en sponsor de medicatie de studieprocedures niet verstoort of de veiligheid in gevaar brengt. Bij uitzondering mag de proefpersoon tot 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie paracetamol of paracetamol (≤2 gram/dag) innemen.

Aanvullende uitsluitingscriteria voor deel B en C: P. vivax-patiënten

Uitsluitingscriteria 1-16 hierboven EN Laboratoriumcriteria voor uitsluiting zijn:

• bloedplaatjes
• WBC
• Berekende creatinineklaring (CrCl)
• Mannen: CrCl = (140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(72 x SCr*)

• Vrouw: CrCl = [(140 - leeftijd) x gewicht(kg)/(72 x SCr*)] x 0,85

  *SCr= serumcreatinine

• ALT of AST >2 keer de bovengrens van het referentiebereik
• Totaal bilirubinegehalte >1,5 maal de bovengrens van het referentiebereik bij screening.
• Hgb screenen

Onderwerpen die medicijnen hebben gebruikt of waarschijnlijk nodig zullen hebben van de lijst met verboden medicijnen, waaronder de volgende klassen:

• Histamine-2-blokkers en antacida
• Geneesmiddelen met hemolytisch potentieel
• Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen