Studie G6PD (glukóza-6-fosfátdehydrogenáza) k vyhodnocení potenciálu hemolýzy TFQ (tafenochinu)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt bude způsobilý k zařazení do této studie, pouze pokud budou splněna všechna následující kritéria:
• Subjekt je ve věku od 18 do 45 let včetně
• Žena se může zúčastnit a zúčastnit se této studie, pokud není těhotná, nekojí a pokud:
• Nedětský nosný potenciál definovaný jako:
• Je postmenopauzální (12 měsíců spontánní amenorea nebo 6 měsíců spontánní amenorea se sérovým FSH > 40 mIU/ml)
• Je premenopauzální a prodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii (odstranění vaječníků) nebo bilaterální tubární ligaci s ověřením lékařské zprávy.
• v plodném věku, má negativní těhotenský test v moči při screeningu a souhlasí s tím, že během léčebné fáze studie a po dobu 90 dnů po ukončení léčby studovaným lékem bude dodržovat jednu z následujících podmínek:
• Použití perorální antikoncepce, buď kombinované, nebo samotného gestagenu, v kombinaci s bariérovou metodou (např. kondom nebo bránice)
• Použití nitroděložního tělíska s prokázanou mírou selhání nižší než 1 % ročně
• Metoda dvojité bariéry sestávající ze spermicidu s kondomem nebo membránou.
• Mužský partner, který je sterilní před vstupem ženského subjektu do studie a je jediným sexuálním partnerem této ženy
• Úplná abstinence od pohlavního styku po dobu 2 týdnů před podáním studovaného léčiva, v průběhu studie a po dobu 90 dnů po vysazení studovaného léčiva.
• Před screeningem se od subjektu nebo jeho zákonného zástupce získá podepsaný a datovaný informovaný souhlas.
• Subjekt je schopen porozumět požadavkům protokolu, pokynům a omezením stanoveným protokolem a dodržovat je a je pravděpodobné, že dokončí studii podle plánu.
• Deficit G6PD třídy III podle WHO nebo normální stav G6PD musí být dokumentován enzymatickou aktivitou a cytochemickým barvením. Genotyp G6PD musí potvrdit deficit G6PD třídy III podle WHO nebo normální stav G6PD před podáním TQ ve všech částech studie (tj. subjekty infikované P. vivax mohou zahájit terapii CQ, zatímco se určuje cytochemické barvení, enzymová aktivita a genotyp G6PD) .

Doplňková kritéria pro zařazení do části A: Zdraví dobrovolníci Kritéria pro zařazení 1-7 výše A

• Subjekt je žena
• U subjektů s deficitem G6PD (varianta třídy III podle WHO) musí být subjekt heterozygotní s 40-60 % normálních červených krvinek podle metody cytochemického barvení. Pro G6PD-normální subjekty musí mít subjekt >90 % normálních RBC metodou cytochemického barvení.

Doplňková kritéria pro zařazení pro část B: Pacienti s P. vivax Kritéria pro zařazení 1-7 výše A

• Subjekt je žena
• Pozitivní krevní nátěr na P. vivax s hustotou parazitů >500 a
• U subjektů s deficitem G6PD (varianta třídy III podle WHO) musí být subjekt heterozygotní s 40-60 % normálních RBC metodou cytochemického barvení. Pro G6PD-normální subjekty musí mít subjekt >90 % normálních RBC metodou cytochemického barvení.

Doplňková kritéria pro zařazení do části C: Pacienti s P. vivax Kritéria pro zařazení 1-7 výše A

• Pozitivní krevní nátěr na P. vivax s hustotou parazitů >500 a
• U subjektů s deficitem G6PD (varianta WHO třídy III) je subjektem homozygotní žena nebo hemizygotní muž. Pro G6PD-normální subjekty musí mít subjekt >90 % normálních RBC metodou cytochemického barvení

Kritéria vyloučení:

• Subjekt nebude způsobilý k zařazení do této studie, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:
• Klinicky významné onemocnění (interkurentní onemocnění, např. zápal plic, již existující stav, např. onemocnění ledvin, malignita nebo stavy, které mohou ovlivnit absorpci studované medikace, např. těžký průjem nebo jakékoli známky podvýživy, jak jsou definovány klinicky, a klinické známky a příznaky vaskulárního onemocnění (např. srdce, CNS, diabetes, hyperlipidémie atd.).
• Jakákoli klinicky relevantní biologická nebo fyzikální abnormalita zjištěná nebo hlášená při screeningu, která je podle názoru zkoušejícího klinicky významná a bránila by bezpečné účasti v této studii. Tyto abnormality mohou být identifikovány na základě screeningové anamnézy a fyzikálního nebo laboratorního vyšetření, 12svodového elektrokardiogramu (EKG).
• Smíšené infekce malárie Giemsovým nátěrem.
• Ženské subjekty, které jsou těhotné, kojící nebo neochotné/neschopné dodržovat uznávané antikoncepční metody během léčebné fáze studie a po dobu 90 dnů po vysazení studovaného léku.
• Příznaky silného zvracení (žádné jídlo nebo neschopnost přijímat jídlo během předchozích 8 hodin).
• Hemoglobinopatie v anamnéze (např. srpkovitá anémie, dědičná sférocytóza, talasémie, hemoglobin M atd.); nebo současná nebo minulá anamnéza methemoglobinémie nebo procento methemoglobinu nad 3 %.
• Historie porfyrie
• Historie psoriázy
• Anamnéza alergie na tafenochin, chlorochin, primachin, meflochin nebo jiné 4- nebo 8-aminochinoliny.
• Subjekt bral během posledních 60 dnů jiná antimalarika (např. meflochin, primachin, chlorochin).
• Léčba zkoumaným lékem během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.
• Darování krve v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů před dávkováním studovaného léku.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu přesahující 7 nápojů/týden u žen nebo 14 nápojů/týden u mužů (jeden nápoj = pět uncí vína nebo 12 uncí piva nebo 1,5 unce tvrdého alkoholu) během 6 měsíců od screeningu.
• Anamnéza zneužívání nelegálních drog do 6 měsíců od studie.
• Citlivost na heparin (pokud se heparin používá k udržení průchodnosti intravenózního katétru).
• QTc interval >450 ms při screeningu Doplňková vylučovací kritéria pro část A: Zdraví dobrovolníci Vylučovací kritéria 1-16 výše A
• Základní Hgb
• Užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, vitamínů, rostlinných a dietních doplňků během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku, nebo užívání třezalky tečkované během 28 dnů před první dávka studovaného léku. Pokud podle názoru zkoušejícího a sponzora nebude lék narušovat postupy studie nebo ohrozit bezpečnost. Výjimečně může subjekt užívat paracetamol nebo acetaminofen (< 2 gramy/den) až 48 hodin před první dávkou studovaného léku.

Doplňková vylučovací kritéria pro části B a C: pacienti s P. vivax

Kritéria vyloučení 1-16 výše A Laboratorní kritéria pro vyloučení jsou:

• krevní destičky
• WBC
• Vypočtená clearance kreatininu (CrCl)
• Muži: CrCl = (140 – věk) x hmotnost (kg)/(72 x SCr*)

• Žena: CrCl = [(140 – věk) x hmotnost (kg)/(72 x SCr*)] x 0,85

  *SCr= sérový kreatinin

• ALT nebo AST >2násobek horní hranice referenčního rozsahu
• Hladina celkového bilirubinu >1,5násobek horní hranice referenčního rozmezí při screeningu.
• Screening Hgb

Subjekty, které užívaly nebo budou pravděpodobně vyžadovat použití léků ze seznamu zakázaných léků, který zahrnuje následující třídy:

• Blokátory histaminu-2 a antacida
• Léky s hemolytickým potenciálem
• Léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval