Behandling av koronar hjertesykdom med amilorid

Problemet: Behandling av kardiovaskulære sykdommer (CVD) er et stort helseproblem over hele ordet, og spesielt i USA, Japan og europeiske land (1). Faktisk er disse livstruende lidelsene en viktig årsak til akuttmedisinsk behandling og sykehusinnleggelse i USA, og ifølge National Center for Health Statistics (NCHS) var det omtrent 1 565 000 sykehusinnleggelser for primær eller sekundær diagnose av et akutt koronarsyndrom ( ACS), 669 000 for ustabil angina (UA) og 896 000 for hjerteinfarkt (MI). I 2003 rapporterte NCHS 4 497 000 besøk til akuttmottak for primær diagnose av CVD, hvor gjennomsnittsalderen for en person som har et første hjerteinfarkt er beregnet til 65,8 år for menn og 70,4 år for kvinner (2)

Selv om behandlingen av angina, brystsmerter sekundært til koronar hjertesykdom (stabil kronisk angina) og et av de vanligste og tidligste symptomene på koronar hjertesykdom (CHD) kan spores så langt som til 1880-tallet, representerer det fortsatt et medisinsk uløst problem. Behandling av angina spesielt, så vel som assosierte tilstander som ACS, UA og MI, involverer faktisk et stort antall livsstilsanbefalinger, kostholdsråd, medikamenter, koronararterieintervensjon eller koronar bypass-kirurgi som har som mål å forbedre symptomer, kvalitet pasientenes liv, og til og med primær eller sekundær forebygging av stabil kronisk angina. Dessverre, til tross for et århundre med medisinske fremskritt og epidemiologiske studier, forblir dagens tilnærming til CVD og koronar hjertesykdom kompleks, og til tider frustrerende.

Blant forslagene for å behandle stabil kronisk angina har nye aspekter blitt vurdert, inkludert enkelt "polypill"-middel (aspirin + statin + 3 blodtrykkssenkende midler i halv dose, og folsyre), Simvastatin og intravaskulær ultralydstudie, eller intra-koronar angiogenesebehandling (3-5). De fleste av dem er imidlertid upraktiske, mens det er vanskelig å avgjøre om disse endringene vil føre til meningsfulle reduksjoner i kliniske hendelser, eller om resultater i høyt utvalgte pasientpopulasjoner kan matches med den virkelige verden av forebygging og behandling av koronararteriesyndromer. .

Videre viste en nylig stor klinisk studie, COURAGE-studie (6), utført i 50 sykehussentre i USA og Canada at optimal medikamentell behandling og perkutan koronar intervensjon for stabil koronar hjertesykdom, ikke var mer effektiv enn optimal medisinsk behandling alene for forebygge kardiovaskulære hendelser, sykehusinnleggelse eller død, noe som tyder på at medikamenter, kirurgiske prosedyrer eller begge deler ikke var en statistisk effektiv løsning for stabil kronisk angina. En terapeutisk tilnærming for alvorlige koronare syndromer som UA, post-myokardinfarkt angina eller forverrede angina-episoder ser ut til å være et mer fjerntliggende mål.

Fysiologisk grunnlag for innovasjon: I mer enn et århundre har den ekstremt raske koblede O2/CO2-gassutvekslingen i vev og ione-H/K-transport med hemoglobin (Hb) i røde blodlegemer (RBC) vært kjent for vitenskapelige samfunn, kalt Bohr/Haldane Effekt (7). Siden den gang har det blitt bemerket og bekreftet at RBC har en kritisk rolle for å opprettholde normal vaskulær funksjon, blodstrøm og oksygenering av vev og syre-base-regulering. Disse funksjonelle rollene til RBC inkluderer nitrogenoksid (NO) transport, NO synthetasa og regulering av blodplateaggregering, vaskulær reologi og endotelfunksjon (8). Nyere studier har faktisk vist at erytrocytter fungerer som en regulator av vaskulær tonus og vevsperfusjon, mens hemoglobinet og RBC i seg selv kan være sensorer for oksygenvevsbehovet (9).

I denne sammenhengen tilsier bevisene for at erytrocytter er den viktigste intravaskulære lagringen av nitritter (10), og at nitroglyserineffekter på erytrocyttreologi og oksygenavlastning ved myokardiskemi medieres av S-Nitrosohemoglobin (11) at RBC K-utveksling bør bevares i pasienter med CHD, spesielt hvis det eksisterer en arvelig defekt i RBC K-transport (12). Dessverre, og til tross for slike mange integrerte funksjoner for å opprettholde oksygenering av vev i helse- og sykdomstilstander, har rollen til RBC aldri blitt vurdert i den terapeutiske tilnærmingen til stabil kronisk angina (13). Imidlertid var vår nylige observasjon at reversering av et unormalt lavt RBC K-innhold hos hypertensive pasienter som fikk lave doser pyrazinoylguanidinhydroklorid (amilorid HCl, 5 mg) og kalsiumglukonolaktat assosiert med en bedre kontroll av BP og regresjon av ST-T endringer relatert til LVH eller koronar hjertesykdom (14), støtter sterkt nye mekanistiske tilnærminger for å forbedre blodstrømmen og oksygentransport i myokard ved stabil kronisk angina.

Informert samtykke vil bli innhentet hos hver pasient, og revisjonskomiteen ved Docent Institute of Urology, University of Carabobo Medical School, Valencia, vil godkjenne forsøket. Denne utprøvingen er en fortsettelse av Protocol ID UIC-3 2007 (Novel Treatment for Coronary Artery Disease, NCT 01228214) og vil også bli registrert i ClinicalTrials.gov

METODER

(I) Kliniske metoder

Ved inklusjonsperioden og i hvert klinisk besøk hadde alle forsøkspersonene målinger av BP, HR, kroppsvekt/høyde og måling av kroppsmotstand og reaktans for kroppssammensetningsanalyse av total kroppsvann og ekstracellulære rom, fettfri masse, fett Masse. Antall anginaepisoder og funksjonell anginaklasse (CCS) vil bli registrert i hvert tilfelle.

(II) Laboratoriemetoder

Alle pasienter vil ha rutinemessig måling av Ion Transport Studies, som inkluderer en 12-timers natt (7 pm-7 am) urinsamling, etterfulgt av fastende tilstand for måling av plasma (Na, K, Cl, Mg++, ionisert kalsium), RBC (Na, K, H2O-innhold), og urin (Na, K, Cl, Mg++, kalsium) elektrolytter, sammen med plasma- og urinosmolalitet, ved inngang, 4 uker og ved 3, 8 og 12 måneders periode.

(III) Kardiovaskulære studier

Alle forsøkspersonene Alle forsøkspersonene hadde 12-avlednings-EKG ved inngang, og ikke-invasiv hemodynamisk og PWA (DynaPulse200M, San Diego, CA) for aortastivhet (augmentation index og Travel-Time-Reflected-Wave), systemisk og brachial arteriemotstand og samsvar, oppnådd ved innreise og under kliniske besøk, inkludert mulig nødhjelp. EchoC- eller Doppler-studier vil bli evaluert ved baseline-, 6-måneders- og 12-månedersperioder.