Trattamento della malattia coronarica con amiloride

Il problema: il trattamento delle malattie cardiovascolari (CVD) è un grave problema sanitario in tutto il mondo, e in particolare negli Stati Uniti, in Giappone e nei paesi europei (1). In effetti, questi disturbi potenzialmente letali sono una delle principali cause di cure mediche di emergenza e ospedalizzazione negli Stati Uniti e, secondo il National Center for Health Statistics (NCHS), ci sono stati circa 1.565.000 ricoveri per diagnosi primaria o secondaria di una sindrome coronarica acuta ( SCA), 669.000 per angina instabile (UA) e 896.000 per infarto del miocardio (MI). Nel 2003, NCHS ha segnalato 4.497.000 visite ai dipartimenti di emergenza per la diagnosi primaria di CVD, in cui l'età media di una persona che ha avuto un primo infarto è calcolata in 65,8 anni per gli uomini e 70,4 anni per le donne (2)

Sebbene il trattamento dell'angina, del dolore toracico secondario alla malattia coronarica (angina cronica stabile) e uno dei sintomi più comuni e precoci della malattia coronarica (CHD) possa essere rintracciato fino al 1880, rappresenta ancora un problema irrisolto dal punto di vista medico. Infatti, il trattamento dell'angina in particolare, così come delle condizioni associate come ACS, UA e IM, comporta un gran numero di raccomandazioni sullo stile di vita, consigli dietetici, farmaci, intervento coronarico o intervento chirurgico di bypass coronarico volti a migliorare i sintomi, la qualità della vita dei pazienti, e anche prevenzione primaria o secondaria dell'angina cronica stabile. Sfortunatamente, nonostante un secolo di progressi medici e studi epidemiologici, l'attuale approccio alle malattie cardiovascolari e coronariche rimane complesso ea volte frustrante.

Tra le proposte per il trattamento dell'angina cronica stabile sono stati presi in considerazione nuovi aspetti, tra cui il singolo agente "polypill" (aspirina + statina + 3 antipertensivi in ​​metà dose, e acido folico), la simvastatina e lo studio ecografico intravascolare, o intracoronarico terapia dell'angiogenesi (3-5). Tuttavia, la maggior parte di essi non è pratica, mentre è difficile determinare se questi cambiamenti si tradurranno in riduzioni significative degli eventi clinici o se i risultati in popolazioni di pazienti altamente selezionate possano essere abbinati al mondo reale della prevenzione e del trattamento delle sindromi coronariche .

Inoltre, un recente ampio studio clinico, lo studio COURAGE (6), condotto in 50 centri ospedalieri negli Stati Uniti e in Canada, ha dimostrato che il trattamento farmacologico ottimale e gli interventi coronarici percutanei per la malattia coronarica stabile non erano più efficaci della sola terapia medica ottimale per prevenire eventi cardiovascolari, ospedalizzazione o morte, suggerendo che i farmaci, le procedure chirurgiche o entrambi non erano una soluzione statisticamente efficace per l'angina cronica stabile. Di conseguenza, un approccio terapeutico per le sindromi coronariche più gravi come UA, angina post-infarto miocardico o episodi di angina aggravata, sembra essere un obiettivo più lontano.

Base fisiologica per l'innovazione: per più di un secolo, lo scambio di gas O2/CO2 tissutale estremamente rapido e il trasporto di ioni H/K da parte dell'emoglobina (Hb) nei globuli rossi (RBC) sono stati ben noti alla comunità scientifica, il so- chiamato Effetto Bohr/Haldane (7). Da allora, è stato notato e confermato che i globuli rossi hanno un ruolo fondamentale per mantenere la normale funzione vascolare, il flusso sanguigno e l'ossigenazione dei tessuti e la regolazione acido-base. Questi ruoli funzionali dei globuli rossi includono il trasporto dell'ossido nitrico (NO), l'NO sintetaso e la regolazione dell'aggregazione piastrinica, della reologia vascolare e della funzione endoteliale (8). In effetti, studi recenti hanno dimostrato che l'eritrocita funge da regolatore del tono vascolare e della perfusione tissutale, mentre l'emoglobina e gli eritrociti stessi possono essere sensori del fabbisogno di ossigeno tissutale (9).

In questo contesto, l'evidenza che gli eritrociti sono il principale deposito intravascolare di nitriti (10) e che gli effetti della nitroglicerina sulla reologia degli eritrociti e sullo scarico dell'ossigeno nell'ischemia miocardica sono mediati dalla S-nitrosoemoglobina (11) implica che lo scambio di RBC K dovrebbe essere preservato in soggetti con malattia coronarica, specialmente se esiste un difetto ereditario nel trasporto del K dei globuli rossi (12). Sfortunatamente, e nonostante tali molteplici funzioni integrate per mantenere l'ossigenazione dei tessuti negli stati di salute e di malattia, il ruolo dei globuli rossi non è mai stato considerato nell'approccio terapeutico dell'angina cronica stabile (13). Tuttavia, la nostra recente osservazione che l'inversione di un basso contenuto anormale di K nei globuli rossi nei pazienti ipertesi che ricevono basse dosi di pirazinoilguanidina cloridrato (amiloride HCl, 5 mg) e gluconolattato di calcio è stata associata a un migliore controllo della pressione arteriosa e alla regressione del ST-T alterazioni correlate a LVH o malattia coronarica (14), supportano fortemente un nuovo approccio meccanicistico per migliorare il flusso sanguigno e il trasporto di ossigeno del miocardio nell'angina cronica stabile.

Il consenso informato sarà ottenuto in ogni paziente e il comitato del comitato di revisione del Docent Institute of Urology, University of Carabobo Medical School, Valencia, approverà lo studio. Questo studio è una continuazione del Protocol ID UIC-3 2007 (Novel Treatment for Coronary Artery Disease, NCT 01228214) e sarà registrato anche in ClinicalTrials.gov

METODI

(I) Metodi clinici

Durante il periodo di inclusione e in ogni visita clinica tutti i soggetti sono stati sottoposti a misurazioni di PA, FC, peso corporeo/altezza e misurazione della resistenza corporea e della reattanza per l'analisi della composizione corporea dell'acqua corporea totale e degli spazi extracellulari, massa magra, massa grassa Massa. Il numero di episodi anginosi e la classe anginosa funzionale (CCS) saranno registrati in ciascun caso.

(II) Metodi di laboratorio

Tutti i pazienti riceveranno la misurazione di routine degli studi di trasporto ionico, che include una raccolta delle urine di 12 ore notturne (dalle 19:00 alle 7:00), seguita da uno stato di digiuno per la misurazione del plasma (Na, K, Cl, Mg++, calcio ionizzato), RBC (Na, K, contenuto di H2O) ed elettroliti nelle urine (Na, K, Cl, Mg++, calcio), insieme all'osmolalità plasmatica e urinaria, all'ingresso, a 4 settimane e al periodo di 3, 8 e 12 mesi.

(III) Studi cardiovascolari

Tutti i soggetti Tutti i soggetti avevano un ECG a 12 derivazioni a riposo all'ingresso, emodinamica non invasiva e PWA (DynaPulse200M, San Diego, CA) per rigidità aortica (indice di aumento e tempo di viaggio-onda riflessa), resistenza dell'arteria sistemica e brachiale e Conformità, ottenute all'ingresso e durante le visite cliniche, inclusa l'eventuale attenzione di emergenza. Gli studi EchoC o Doppler saranno valutati al basale, a 6 mesi e a periodi di 12 mesi.