Behandling av kranskärlssjukdom med amilorid

Problemet: Behandling av kardiovaskulära sjukdomar (CVD) är ett stort hälsoproblem över hela ordet, och särskilt i USA, Japan och europeiska länder (1). Faktum är att dessa livshotande störningar är en viktig orsak till akut medicinsk vård och sjukhusvistelse i USA, och enligt National Center for Health Statistics (NCHS) var det cirka 1 565 000 sjukhusinläggningar för primär eller sekundär diagnos av ett akut koronarsyndrom ( ACS), 669 000 för instabil angina (UA) och 896 000 för hjärtinfarkt (MI). År 2003 rapporterade NCHS 4 497 000 besök på akutmottagningar för primär diagnos av hjärt-kärlsjukdom, där medelåldern för en person som får en första hjärtinfarkt beräknas till 65,8 år för män och 70,4 år för kvinnor (2)

Även om behandlingen av angina, bröstsmärtor sekundärt till kranskärlssjukdom (stabil kronisk angina) och ett av de vanligaste och tidigaste symtomen på kranskärlssjukdom (CHD) kan spåras så långt som till 1880-talet, representerar det fortfarande ett medicinskt olöst problem. Faktum är att behandling av kärlkramp i synnerhet, såväl som associerade tillstånd som ACS, UA och MI, involverar ett stort antal livsstilsrekommendationer, dietiska råd, läkemedel, kranskärlsintervention eller kranskärlsbypasskirurgi som syftar till att förbättra symtom, kvalitet patienters liv, och till och med primär eller sekundär prevention av stabil kronisk angina. Tyvärr, trots ett sekel av medicinska framsteg och epidemiologiska studier, förblir den nuvarande strategin för hjärt-kärlsjukdom och kranskärlssjukdom komplex och ibland frustrerande.

Bland förslagen för att behandla stabil kronisk kärlkramp har nya aspekter övervägts, inklusive det enda "polypillret"-medlet (aspirin + statin + 3 blodtryckssänkande medel i halv dos, och folsyra), Simvastatin och intravaskulär ultraljudsstudie, eller intra-koronar angiogenesterapi (3-5). De flesta av dem är dock opraktiska, medan det är svårt att avgöra om dessa förändringar kommer att leda till meningsfulla minskningar av kliniska händelser, eller om resultat i högt utvalda patientpopulationer kan matchas med den verkliga världen av förebyggande och behandling av kranskärlssyndrom. .

Vidare visade en nyligen genomförd stor klinisk studie, COURAGE-studie (6), utförd på 50 sjukhuscentra i USA och Kanada att optimal läkemedelsbehandling och perkutana kranskärlsinterventioner för stabil kranskärlssjukdom inte var effektivare än optimal medicinsk behandling enbart för förebyggande av kardiovaskulära händelser, sjukhusvistelse eller dödsfall, vilket tyder på att läkemedel, kirurgiska ingrepp eller båda inte var en statistiskt effektiv lösning för stabil kronisk angina. Slutsatsen att ett terapeutiskt tillvägagångssätt för svåra kranskärlssyndrom som UA, post-myokardinfarkt angina eller förvärrade angina-episoder, verkar vara ett mer avlägset mål.

Fysiologisk grund för innovation: I mer än ett sekel har det extremt snabba kopplade vävnads-O2/CO2-gasutbytet och jon-H/K-transport av hemoglobin (Hb) i röda blodkroppar (RBC) varit välkänt för forskarsamhället, kallas Bohr/Haldane-effekten (7). Sedan dess har det noterats och bekräftats att RBC har en avgörande roll för att upprätthålla normal vaskulär funktion, blodflöde och vävnadssyresättning och syra-basreglering. Dessa funktionella roller för RBC inkluderar en kväveoxidtransport (NO), NO-synthetasa och reglering av trombocytaggregation, vaskulär reologi och endotelfunktion (8). Nya studier har faktiskt visat att erytrocyter fungerar som en regulator av vaskulär tonus och vävnadsperfusion, medan hemoglobinet och RBC i sig kan vara sensorer för syrevävnadsbehovet (9).

I detta sammanhang innebär bevisen att erytrocyter är den huvudsakliga intravaskulära lagringen av nitriter (10), och att nitroglycerineffekter på erytrocytreologi och syreavlastning vid myokardischemi förmedlas av S-Nitrosohemoglobin (11) att RBC K-utbyte bör bevaras i patienter med CHD, särskilt om det finns en ärftlig defekt i RBC K-transport (12). Tyvärr, och trots så många integrerade funktioner för att upprätthålla vävnadssyresättning i hälso- och sjukdomstillstånd, har RBC:s roll aldrig övervägts i det terapeutiska tillvägagångssättet för stabil kronisk angina (13). Men vår nyligen observerade observation att en reversering av ett onormalt lågt RBC K-innehåll hos hypertonipatienter som fick låga doser av pyrazinoylguanidinhydroklorid (amilorid HCl, 5 mg) och kalciumglukonolaktat var associerat med en bättre kontroll av BP och regression av ST-T förändringar relaterade till LVH eller kranskärlssjukdom (14), stöder starkt nya mekanistiska metoder för att förbättra blodflödet och myokardens syretransport vid stabil kronisk angina.

Informerat samtycke kommer att erhållas hos varje patient, och granskningsnämnden vid Docent Institute of Urology, University of Carabobo Medical School, Valencia, kommer att godkänna försöket. Denna studie är en fortsättning på Protocol ID UIC-3 2007 (Novel Treatment for Coronary Artery Disease, NCT 01228214) och kommer också att registreras i ClinicalTrials.gov

METODER

(I) Kliniska metoder

Vid inklusionsperioden och vid varje kliniskt besök hade alla försökspersoner mätningar av BP, HR, kroppsvikt/längd och mätning av kroppsmotstånd och reaktans för kroppssammansättningsanalys av total kroppsvatten och extracellulära utrymmen, fettfri-massa, fett Massa. Antal angina episoder och funktionell angina klass (CCS) kommer att registreras i varje fall.

(II) Laboratoriemetoder

Alla patienter kommer att ha rutinmätning av jontransportstudier, som inkluderar en 12-timmars natt (7 pm-7 am) urininsamling, följt av fastetillstånd för mätning av plasma (Na, K, Cl, Mg++, joniserat kalcium), RBC (Na, K, H2O-innehåll) och urin (Na, K, Cl, Mg++, kalcium) elektrolyter, tillsammans med plasma- och urinosmolalitet, vid inträde, 4 veckor och efter 3, 8 och 12 månader.

(III) Kardiovaskulära studier

Alla försökspersoner Alla försökspersoner hade 12-avlednings-EKG vid inträde och icke-invasiv hemodynamisk och PWA (DynaPulse200M, San Diego, CA) för aortastelhet (Augmentation index och Travel-Time-Reflected-Wave), Systemic and Brachial Artery Resistance och efterlevnad, som erhålls vid inresa och under kliniska besök, inklusive eventuell akutvård. EchoC, eller Doppler-studier kommer att utvärderas vid baslinjen, 6-månaders- och 12-månadersperioderna.