アミロライドによる冠状動脈性心疾患の治療

問題: 心血管疾患 (CVD) の治療は、全世界、特に米国、日本、ヨーロッパ諸国における主要な医療問題です (1)。 実際、これらの生命を脅かす疾患は、米国における救急医療や入院の主な原因となっており、国立保健統計センター (NCHS) によると、急性冠症候群の一次診断または二次診断で入院した患者数は約 1,565,000 人です ( ACS）、不安定狭心症（UA）が669,000件、心筋梗塞（MI）が896,000件。 2003 年に NCHS は、CVD の一次診断のために救急外来を訪れた件数が 4,497,000 件であると報告しており、最初に心臓発作を起こした人の平均年齢は男性で 65.8 歳、女性で 70.4 歳と計算されています (2)。

狭心症、冠状動脈性心疾患に続発する胸痛（安定性慢性狭心症）、および冠状動脈性心疾患（CHD）の最も一般的な初期症状の1つである狭心症の治療は、1880年代まで遡ることができますが、依然として医学的に未解決の問題です。 実際、特に狭心症、およびACS、UA、MIなどの関連症状の治療には、症状や質の改善を目的とした多数のライフスタイルの推奨、食事療法のアドバイス、薬剤、冠動脈インターベンション、または冠動脈バイパス手術が含まれます。患者の生命を脅かすだけでなく、安定した慢性狭心症の一次または二次予防にもつながります。 残念ながら、一世紀にわたる医学の進歩と疫学研究にもかかわらず、CVDと冠状動脈性心疾患に対する現在のアプローチは依然として複雑で、時にはイライラさせられます。

安定した慢性狭心症を治療するための提案の中には、単一の「ポリピル」剤（アスピリン + スタチン + 半分の用量の 3 種類の血圧降下剤と葉酸）、シンバスタチンと血管内超音波検査、または冠動脈内検査などの新しい側面が検討されています。血管新生療法（3-5）。 しかし、それらのほとんどは非現実的であり、これらの変化が臨床事象の有意義な減少につながるかどうか、あるいは高度に選択された患者集団における結果が冠動脈症候群の予防と治療の現実世界に適合できるかどうかを判断することは困難です。 。

さらに、米国とカナダの50の病院センターで実施された最近の大規模臨床試験COURAGE研究(6)では、安定した冠状動脈性心疾患に対する最適な薬物治療と経皮的冠動脈インターベンションは、最適な薬物療法単独より効果的ではないことが示された。心血管イベント、入院、死亡を予防することは、薬物、外科的処置、またはその両方が安定した慢性狭心症に対して統計的に有効な解決策ではないことを示唆しています。 推論によると、UA、心筋梗塞後狭心症、または狭心症の悪化といった重症冠症候群に対する治療アプローチは、さらに遠い目標であるように思われます。

イノベーションの生理学的基盤: 1 世紀以上にわたり、赤血球 (RBC) 内のヘモグロビン (Hb) による組織の O2/CO2 ガス交換とイオン H/K 輸送が非常に急速に結合していることは、科学界ではよく知られています。ボーア/ハルデン効果と呼ばれます (7)。 それ以来、RBC が正常な血管機能、血流、組織の酸素化、酸塩基の調節を維持するために重要な役割を果たしていることが注目され、確認されてきました。 RBC のこれらの機能的役割には、一酸化窒素 (NO) 輸送、NO 合成、血小板凝集、血管レオロジー、および内皮機能の調節が含まれます (8)。 実際、最近の研究では、赤血球が血管緊張と組織灌流の調節因子として機能する一方、ヘモグロビンと赤血球自体が組織の酸素要求量のセンサーである可能性があることが実証されています(9)。

これに関連して、赤血球が亜硝酸塩の主要な血管内貯蔵庫であるという証拠 (10)、および心筋虚血における赤血球のレオロジーおよび酸素負荷に対するニトログリセリンの影響が S-ニトロソヘモグロビンによって媒介されるという証拠 (11) は、RBC K 交換が亜硝酸塩の血管内貯蔵庫内で維持されるべきであることを示唆している。特に RBC K 輸送における遺伝性欠陥が存在する場合、CHD を患っている被験者。 残念ながら、健康状態や疾患状態において組織の酸素化を維持するためのこのような複数の統合された機能にもかかわらず、RBC の役割は安定した慢性狭心症の治療アプローチではまったく考慮されていません(13)。 しかし、低用量の塩酸ピラジノイルグアニジン（塩酸アミロリド、5 mg）とグルコノ乳酸カルシウムの投与を受けた高血圧患者における異常に低い赤血球K含有量の逆転は、血圧の良好なコントロールとST-Tの退行と関連しているという最近の我々の観察では、 LVH または冠状動脈性心疾患に関連する変化 (14) は、安定した慢性狭心症における血流と心筋酸素輸送を改善するための新しい機構的アプローチを強く支持しています。

各患者からインフォームド・コンセントが得られ、バレンシアのカラボボ大学医学部のドーセント泌尿器科研究所の審査委員会が治験を承認します。 この試験はプロトコル ID UIC-3 2007 (冠状動脈疾患の新規治療法、NCT 01228214) の継続であり、ClinicalTrials.gov にも登録される予定です。

方法

(I) 臨床方法

包含期間および各臨床来院時に、すべての被験者は血圧、心拍数、体重/身長の測定、および全身水分および細胞外空間、除脂肪量、脂肪の体組成分析のための体の抵抗およびリアクタンスの測定を受けました。質量。 狭心症エピソードの数と機能的狭心症クラス (CCS) が各ケースで記録されます。

(II) 検査方法

すべての患者は、夜間 12 時間 (午後 7 時から午前 7 時まで) の採尿と、それに続く絶食状態での血漿 (Na、K、Cl、Mg++、イオン化カルシウム)、RBC の測定を含むイオン輸送研究の定期的な測定を受けます。開始時、4 週間後、3、8、12 か月後の血漿および尿の浸透圧とともに、尿電解質 (Na、K、H2O 含有量)、および尿 (Na、K、Cl、Mg++、カルシウム) を測定します。

(III) 心臓血管研究

すべての被験者 すべての被験者は、来院時に安静時 12 誘導 ECG 検査を受け、大動脈硬化 (増大指数および伝播時間反射波)、全身および上腕動脈抵抗について非侵襲性血行動態および PWA (DynaPulse200M、カリフォルニア州サンディエゴ) を受けました。および緊急対応の可能性を含む、入国時および臨床訪問中に取得されるコンプライアンス。 EchoC またはドップラー研究は、ベースライン、6 か月、および 12 か月の期間で評価されます。