Behandeling van coronaire hartziekte met amiloride

Het probleem: de behandeling van hart- en vaatziekten (HVZ) is wereldwijd een groot probleem in de gezondheidszorg, en met name in de Verenigde Staten, Japan en Europese landen (1). In feite zijn deze levensbedreigende aandoeningen een belangrijke oorzaak van dringende medische zorg en ziekenhuisopname in de Verenigde Staten, en volgens het National Center for Health Statistics (NCHS) waren er ongeveer 1.565.000 ziekenhuisopnames voor primaire of secundaire diagnose van een acuut coronair syndroom ( ACS), 669.000 voor onstabiele angina (UA) en 896.000 voor myocardinfarct (MI). In 2003 rapporteerde NCHS 4.497.000 bezoeken aan afdelingen spoedeisende hulp voor primaire diagnose van HVZ, waarbij de gemiddelde leeftijd van een persoon met een eerste hartaanval wordt berekend op 65,8 jaar voor mannen en 70,4 jaar voor vrouwen (2)

Hoewel de behandeling van angina pectoris, pijn op de borst secundair aan coronaire hartziekte (stabiele chronische angina pectoris) en een van de meest voorkomende en vroege symptomen van coronaire hartziekte (CHZ) tot in de jaren 1880 kan worden gevolgd, vormt het nog steeds een medisch onopgelost probleem. De behandeling van angina pectoris in het bijzonder, evenals de daarmee samenhangende aandoeningen als ACS, UA en MI, omvat inderdaad een groot aantal aanbevelingen voor de levensstijl, voedingsadviezen, medicijnen, interventies aan de kransslagader of coronaire bypassoperaties die gericht zijn op het verbeteren van de symptomen, de kwaliteit van het leven van patiënten, en zelfs primaire of secundaire preventie van stabiele chronische angina pectoris. Ondanks een eeuw van medische vooruitgang en epidemiologische studies blijft de huidige aanpak van hart- en vaatziekten en coronaire hartziekten helaas complex en soms frustrerend.

Onder de voorstellen voor de behandeling van stabiele chronische angina pectoris zijn nieuwe aspecten overwogen, waaronder de enkelvoudige "polypil" (aspirine + statine + 3 bloeddrukverlagende middelen in halve dosis, en foliumzuur), simvastatine en intravasculaire echografie, of intracoronaire angina pectoris. angiogenese therapie (3-5). De meeste zijn echter onpraktisch, terwijl het moeilijk is om te bepalen of deze veranderingen zich zullen vertalen in een betekenisvolle vermindering van klinische gebeurtenissen, of dat resultaten in zeer geselecteerde patiëntenpopulaties kunnen worden vergeleken met de praktijk van preventie en behandeling van kransslagadersyndromen. .

Verder toonde een recent groot klinisch onderzoek, de COURAGE-studie (6), uitgevoerd in 50 ziekenhuiscentra in de Verenigde Staten en Canada, aan dat optimale medicamenteuze behandeling en percutane coronaire interventies voor stabiele coronaire hartziekte niet effectiever waren dan optimale medische therapie alleen voor het voorkomen van cardiovasculaire gebeurtenissen, ziekenhuisopname of overlijden, wat suggereert dat medicijnen, chirurgische ingrepen of beide geen statistisch effectieve oplossing waren voor stabiele chronische angina pectoris. Bijgevolg lijkt een therapeutische benadering voor de meeste ernstige coronaire syndromen zoals UA, angina pectoris na een myocardinfarct of verergerde angina-episodes een verder verwijderd doel te zijn.

Fysiologische basis voor innovatie: Al meer dan een eeuw is de extreem snelle gekoppelde weefsel-O2/CO2-gasuitwisseling en ion H/K-transport door hemoglobine (Hb) in rode bloedcellen (RBC) bekend bij de wetenschappelijke gemeenschap, de zo- genaamd Bohr/Haldane-effect (7). Sindsdien is opgemerkt en bevestigd dat rode bloedcellen een cruciale rol spelen bij het handhaven van een normale vasculaire functie, bloedstroom en weefseloxygenatie en zuur-base-regulatie. Deze functionele rollen van RBC omvatten een stikstofmonoxide (NO) transport, NO synthetasa en regulatie van bloedplaatjesaggregatie, vasculaire reologie en endotheliale functie (8). Recente studies hebben inderdaad aangetoond dat erytrocyten dienen als een regulator van de vasculaire tonus en weefselperfusie, terwijl de hemoglobine en RBC zelf sensoren kunnen zijn voor de zuurstofbehoefte van het weefsel (9).

In deze context impliceert het bewijs dat erytrocyten de belangrijkste intravasculaire opslag van nitrieten zijn (10) en dat nitroglycerine-effecten op de reologie van erytrocyten en zuurstofontlading bij myocardischemie worden gemedieerd door S-nitrosohemoglobine (11) dat RBC K-uitwisseling moet worden behouden in proefpersonen met CHD, vooral als er een erfelijk defect in RBC K-transport bestaat (12). Helaas, en ondanks zoveel geïntegreerde functies om weefseloxygenatie in gezondheids- en ziektetoestanden te behouden, is de rol van RBC nooit overwogen in de therapeutische benadering van stabiele chronische angina pectoris (13). Onze recente waarneming echter dat omkering van een abnormaal laag RBC K-gehalte bij hypertensieve patiënten die lage doses pyrazinoylguanidinehydrochloride (amiloride HCl, 5 mg) en calciumgluconolactaat kregen, geassocieerd was met een betere controle van BP en regressie van de ST-T veranderingen gerelateerd aan LVH of coronaire hartziekte (14), ondersteunen sterk een nieuwe mechanistische aanpak om de bloedstroom en het zuurstoftransport van het myocard te verbeteren bij stabiele chronische angina pectoris.

Bij elke patiënt zal geïnformeerde toestemming worden verkregen en de commissie van de Review Board van het Docent Institute of Urology, University of Carabobo Medical School, Valencia, zal de proef goedkeuren. Deze studie is een voortzetting van Protocol ID UIC-3 2007 (Novel Treatment for Coronary Artery Disease, NCT 01228214) en zal ook worden geregistreerd in ClinicalTrials.gov

METHODEN

(I) Klinische methoden

Tijdens de inclusieperiode en bij elk klinisch bezoek ondergingen alle proefpersonen metingen van bloeddruk, HR, lichaamsgewicht/lengte en meting van lichaamsweerstand en reactantie voor analyse van de lichaamssamenstelling van het totale lichaamsvocht en extracellulaire ruimten, vetvrije massa, vet Massa. Het aantal angina-episodes en de functionele angineuze klasse (CCS) worden in elk geval geregistreerd.

(II) Laboratoriummethoden

Alle patiënten zullen routinematige meting van ionentransportonderzoeken ondergaan, waaronder een 12 uur durende nacht (19.00 uur - 07.00 uur) urineverzameling, gevolgd door nuchtere toestand voor meting van plasma (Na, K, Cl, Mg ++, geïoniseerd calcium), RBC (Na, K, H2O-gehalte) en urine (Na, K, Cl, Mg++, calcium) elektrolyten, samen met plasma- en urine-osmolaliteit, bij aanvang, 4 weken en na 3, 8 en 12 maanden.

(III) Cardiovasculaire studies

Alle proefpersonen Alle proefpersonen hadden een 12-afleidingen-ECG in rust bij aanvang, en niet-invasieve hemodynamische en PWA (DynaPulse200M, San Diego, CA) voor aortastijfheid (augmentatie-index en reistijd-gereflecteerde golf), systemische en brachiale arterieweerstand en nalevingen, verkregen bij binnenkomst en tijdens klinische bezoeken, inclusief mogelijke noodhulp. EchoC- of Doppler-onderzoeken zullen worden geëvalueerd bij aanvang, 6 maanden en 12 maanden.