Behandlung der koronaren Herzkrankheit mit Amilorid

Das Problem: Die Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) ist weltweit ein großes Gesundheitsproblem, insbesondere in den Vereinigten Staaten, Japan und europäischen Ländern (1). Tatsächlich sind diese lebensbedrohlichen Erkrankungen eine der Hauptursachen für medizinische Notfallversorgung und Krankenhausaufenthalte in den Vereinigten Staaten, und laut dem National Center for Health Statistics (NCHS) gab es etwa 1.565.000 Krankenhausaufenthalte wegen der primären oder sekundären Diagnose eines akuten Koronarsyndroms ( ACS), 669.000 für instabile Angina pectoris (UA) und 896.000 für Myokardinfarkt (MI). Im Jahr 2003 meldete NCHS 4.497.000 Besuche in Notaufnahmen zur Primärdiagnose von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wobei das Durchschnittsalter einer Person mit einem ersten Herzinfarkt für Männer auf 65,8 Jahre und für Frauen auf 70,4 Jahre geschätzt wird (2).

Obwohl die Behandlung von Angina pectoris, Brustschmerzen als Folge einer koronaren Herzkrankheit (stabile chronische Angina pectoris) und einem der häufigsten und frühen Symptome der koronaren Herzkrankheit (KHK), bis in die 1880er Jahre zurückverfolgt werden kann, stellt sie immer noch ein medizinisch ungelöstes Problem dar. Tatsächlich umfasst die Behandlung insbesondere von Angina pectoris sowie damit verbundenen Erkrankungen wie ACS, UA und MI eine Vielzahl von Empfehlungen zum Lebensstil, Ernährungsratschlägen, Medikamenten, Koronararterieninterventionen oder Koronarbypass-Operationen, die darauf abzielen, die Symptome und die Qualität zu verbessern des Lebens der Patienten und sogar primäre oder sekundäre Prävention der stabilen chronischen Angina pectoris. Leider bleibt der derzeitige Ansatz zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und koronarer Herzkrankheit trotz eines Jahrhunderts medizinischer Fortschritte und epidemiologischer Studien komplex und manchmal frustrierend.

Unter den Vorschlägen zur Behandlung stabiler chronischer Angina pectoris wurden neue Aspekte in Betracht gezogen, darunter das einzelne „Polypillen“-Mittel (Aspirin + Statin + 3 blutdrucksenkende Mittel in halber Dosis und Folsäure), Simvastatin und intravaskuläre Ultraschalluntersuchungen oder intrakoronare Angiogenese-Therapie (3-5). Die meisten davon sind jedoch unpraktisch, und es lässt sich nur schwer feststellen, ob diese Änderungen zu einer signifikanten Reduzierung klinischer Ereignisse führen oder ob die Ergebnisse bei stark ausgewählten Patientenpopulationen mit der Praxis der Prävention und Behandlung von Koronararteriensyndromen in Einklang gebracht werden können .

Darüber hinaus zeigte eine kürzlich in 50 Krankenhauszentren in den Vereinigten Staaten und Kanada durchgeführte große klinische Studie, die COURAGE-Studie (6), dass eine optimale medikamentöse Behandlung und perkutane Koronarinterventionen bei stabiler koronarer Herzkrankheit nicht wirksamer waren als eine optimale medikamentöse Therapie allein Dies lässt darauf schließen, dass Medikamente, chirurgische Eingriffe oder beides keine statistisch wirksame Lösung für stabile chronische Angina pectoris darstellen. Daraus lässt sich schließen, dass ein therapeutischer Ansatz für die meisten schweren Koronarsyndrome wie UA, Angina pectoris nach Myokardinfarkt oder verschlimmerte Angina pectoris-Episoden ein weiter entferntes Ziel zu sein scheint.

Physiologische Grundlage für Innovation: Seit mehr als einem Jahrhundert ist der extrem schnelle gekoppelte Gewebe-O2/CO2-Gasaustausch und der Ionen-H/K-Transport durch Hämoglobin (Hb) in roten Blutkörperchen (RBC) der wissenschaftlichen Gemeinschaft bekannt. namens Bohr/Haldane-Effekt (7). Seitdem wurde festgestellt und bestätigt, dass Erythrozyten eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung einer normalen Gefäßfunktion, des Blutflusses sowie der Sauerstoffversorgung des Gewebes und der Säure-Basen-Regulierung spielen. Zu diesen funktionellen Rollen von Erythrozyten gehören der Transport von Stickoxid (NO), die NO-Synthetase sowie die Regulierung der Blutplättchenaggregation, der Gefäßrheologie und der Endothelfunktion (8). Tatsächlich haben neuere Studien gezeigt, dass Erythrozyten als Regulator des Gefäßtonus und der Gewebeperfusion dienen, während Hämoglobin und Erythrozyten selbst Sensoren für den Sauerstoffbedarf des Gewebes sein können (9).

In diesem Zusammenhang impliziert der Nachweis, dass Erythrozyten der wichtigste intravaskuläre Speicher für Nitrite sind (10) und dass die Auswirkungen von Nitroglycerin auf die Rheologie der Erythrozyten und die Sauerstoffentladung bei Myokardischämie durch S-Nitrosohämoglobin vermittelt werden (11), dass der Erythrozyten-K-Austausch erhalten bleiben sollte Personen mit KHK, insbesondere wenn ein erblicher Defekt im Erythrozyten-K-Transport vorliegt (12). Leider und trotz dieser vielfältigen integrierten Funktionen zur Aufrechterhaltung der Sauerstoffversorgung des Gewebes in Gesundheits- und Krankheitszuständen wurde die Rolle von Erythrozyten im therapeutischen Ansatz der stabilen chronischen Angina pectoris nie berücksichtigt (13). Unsere jüngste Beobachtung ergab jedoch, dass die Umkehrung eines abnormal niedrigen Erythrozyten-K-Gehalts bei Bluthochdruckpatienten, die niedrige Dosen Pyrazinoylguanidinhydrochlorid (Amilorid-HCl, 5 mg) und Calciumgluconolactat erhielten, mit einer besseren Blutdruckkontrolle und einer Regression des ST-T verbunden war Veränderungen im Zusammenhang mit LVH oder koronarer Herzkrankheit (14) stützen nachdrücklich einen neuartigen mechanistischen Ansatz zur Verbesserung der Durchblutung und des Sauerstofftransports im Myokard bei stabiler chronischer Angina pectoris.

Bei jedem Patienten wird eine Einverständniserklärung eingeholt, und der Prüfungsausschuss des Docent Institute of Urology der University of Carabobo Medical School in Valencia wird die Studie genehmigen. Diese Studie ist eine Fortsetzung des Protokolls ID UIC-3 2007 (Novel Treatment for Coronary Artery Disease, NCT 01228214) und wird auch in ClinicalTrials.gov registriert

METHODEN

(I) Klinische Methoden

Während des Einschlusszeitraums und bei jedem klinischen Besuch wurden bei allen Probanden Blutdruck, Herzfrequenz, Körpergewicht/-größe sowie der Körperwiderstand und die Reaktanz für die Analyse der Körperzusammensetzung von Gesamtkörperwasser und extrazellulären Räumen, fettfreier Masse und Fett gemessen Masse. Die Anzahl der Angina pectoris-Episoden und die funktionelle Angina pectoris-Klasse (CCS) werden jeweils erfasst.

(II) Labormethoden

Bei allen Patienten werden Routinemessungen von Ionentransportstudien durchgeführt, die eine 12-stündige Urinsammlung in der Nacht (19:00–7:00 Uhr) umfassen, gefolgt von einem Nüchternzustand zur Messung von Plasma (Na, K, Cl, Mg++, ionisiertes Kalzium) und Erythrozyten (Na-, K-, H2O-Gehalt) und Urinelektrolyte (Na, K, Cl, Mg++, Kalzium) sowie Plasma- und Urinosmolalität bei Eintritt, 4 Wochen und im Zeitraum von 3, 8 und 12 Monaten.

(III) Herz-Kreislauf-Studien

Alle Probanden Alle Probanden hatten bei der Aufnahme ein Ruhe-12-Kanal-EKG sowie nicht-invasive Hämodynamik und PWA (DynaPulse200M, San Diego, CA) für Aortensteifheit (Augmentationsindex und Laufzeit-reflektierte Welle), systemischen und Oberarmarterienwiderstand und Konformitäten, die bei der Einreise und bei klinischen Besuchen eingeholt werden, einschließlich möglicher Notfallversorgung. EchoC- oder Doppler-Studien werden zu Studienbeginn, im 6-Monats- und im 12-Monats-Zeitraum ausgewertet.