Behandling af koronar hjertesygdom med amilorid

Problemet: Behandling af hjerte-kar-sygdomme (CVD) er et stort sundhedsproblem på tværs af hele ordet, og især i USA, Japan og europæiske lande (1). Faktisk er disse livstruende lidelser en væsentlig årsag til akut lægehjælp og hospitalsindlæggelse i USA, og ifølge National Center for Health Statistics (NCHS) var der cirka 1.565.000 indlæggelser for primær eller sekundær diagnose af et akut koronarsyndrom ( ACS), 669.000 for ustabil angina (UA) og 896.000 for myokardieinfarkt (MI). I 2003 rapporterede NCHS 4.497.000 besøg på akutmodtagelser for primær diagnose af hjerte-kar-sygdomme, hvor gennemsnitsalderen for en person med et første hjerteanfald er beregnet til 65,8 år for mænd og 70,4 år for kvinder (2)

Selvom behandlingen af ​​angina, brystsmerter sekundært til koronar hjertesygdom (stabil kronisk angina) og et af de mest almindelige og tidlige symptomer på koronar hjertesygdom (CHD) kan spores så langt som til 1880'erne, repræsenterer det stadig et medicinsk uløst problem. Behandling af især angina, såvel som associerede tilstande som ACS, UA og MI, involverer faktisk en lang række livsstilsanbefalinger, diætetiske råd, medicin, koronararterieintervention eller koronar bypass-operation med det formål at forbedre symptomer, kvalitet patienters liv, og endda primær eller sekundær forebyggelse af stabil kronisk angina. På trods af et århundredes medicinske fremskridt og epidemiologiske undersøgelser er den nuværende tilgang til CVD og koronar hjertesygdom desværre stadig kompleks og til tider frustrerende.

Blandt forslagene til behandling af stabil kronisk angina er nye aspekter blevet overvejet, herunder det enkelte "polypille"-middel (aspirin + statin + 3 blodtrykssænkende midler i halv dosis og folinsyre), Simvastatin og intravaskulær ultralydsundersøgelse eller intra-koronar angiogenesebehandling (3-5). De fleste af dem er dog upraktiske, hvorimod det er vanskeligt at afgøre, om disse ændringer vil oversætte til meningsfulde reduktioner i kliniske hændelser, eller om resultater i højt udvalgte patientpopulationer kan matches med den virkelige verden af ​​forebyggelse og behandling af koronararteriesyndromer .

Desuden viste et nyligt stort klinisk forsøg, COURAGE-studie (6), udført i 50 hospitalscentre i USA og Canada, at optimal lægemiddelbehandling og perkutane koronare indgreb for stabil koronar hjertesygdom ikke var mere effektiv end optimal medicinsk behandling alene for forebyggelse af kardiovaskulære hændelser, hospitalsindlæggelse eller død, hvilket tyder på, at lægemidler, kirurgiske indgreb eller begge dele ikke var en statistisk effektiv løsning til stabil kronisk angina. Som følge heraf synes en terapeutisk tilgang til alvorlige koronare syndromer som UA, post-myokardieinfarkt angina eller forværrede angina episoder at være et mere fjerntliggende mål.

Fysiologisk grundlag for innovation: I mere end et århundrede har den ekstremt hurtige koblede vævs-O2/CO2-gasudveksling og ion-H/K-transport med hæmoglobin (Hb) i røde blodlegemer (RBC) været velkendt for det videnskabelige samfund, dvs. kaldet Bohr/Haldane Effekt (7). Siden da er det blevet bemærket og bekræftet, at RBC spiller en afgørende rolle for at opretholde normal vaskulær funktion, blodgennemstrømning og iltning af væv og syre-base-regulering. Disse funktionelle roller af RBC inkluderer en nitrogenoxid (NO) transport, NO synthetasa og regulering af blodpladeaggregation, vaskulær rheologi og endotelfunktion (8). Faktisk har nyere undersøgelser vist, at erytrocyt fungerer som en regulator af vaskulær tonus og vævsperfusion, hvorimod hæmoglobinet og RBC selv kan være sensorer for iltvævsbehovet (9).

I denne sammenhæng indebærer beviset for, at erytrocytter er den største intravaskulære lagring af nitritter (10), og at nitroglycerin-effekter på erytrocyt-reologi og ilttømning i myokardieiskæmi medieres af S-Nitrosohæmoglobin (11), at RBC K-udveksling bør bevares i personer med CHD, især hvis der eksisterer en arvelig defekt i RBC K-transport (12). Desværre, og på trods af sådanne mange integrerede funktioner til at opretholde vævsiltning i sundheds- og sygdomstilstande, er RBC's rolle aldrig blevet overvejet i den terapeutiske tilgang til stabil kronisk angina (13). Vores nylige observation af, at reversering af et unormalt lavt RBC K-indhold hos hypertensive patienter, der fik lave doser af pyrazinoylguanidinhydrochlorid (amilorid HCl, 5 mg) og calciumgluconolactat, var imidlertid forbundet med en bedre kontrol af BP og regression af ST-T ændringer relateret til LVH eller koronar hjertesygdom (14), støtter kraftigt en ny mekanistisk tilgang til forbedring af blodgennemstrømning og myokardium ilttransport ved stabil kronisk angina.

Informeret samtykke vil blive opnået hos hver patient, og revisionsudvalget for Docent Institute of Urology, University of Carabobo Medical School, Valencia, vil godkende forsøget. Dette forsøg er en fortsættelse af Protocol ID UIC-3 2007 (Novel Treatment for Coronary Artery Disease, NCT 01228214) og vil også blive registreret i ClinicalTrials.gov

METODER

(I) Kliniske metoder

Ved inklusionsperioden og i hvert klinisk besøg havde alle forsøgspersoner målinger af BP, HR, kropsvægt/højde og måling af kropsmodstand og reaktans for kropssammensætningsanalyse af total kropsvand og ekstracellulære rum, fedtfri masse, fedt Masse. Antal angina-episoder og funktionel angina-klasse (CCS) vil blive registreret i hvert tilfælde.

(II) Laboratoriemetoder

Alle patienter vil have rutinemæssige måling af iontransportundersøgelser, som inkluderer en 12-timers nat (7 pm-7 am) urinopsamling, efterfulgt af fastende tilstand til måling af plasma (Na, K, Cl, Mg++, ioniseret calcium), RBC (Na, K, H2O indhold) og urin (Na, K, Cl, Mg++, calcium) elektrolytter, sammen med plasma- og urinosmolalitet, ved indgang, 4 uger og efter 3, 8 og 12 måneders periode.

(III) Kardiovaskulære undersøgelser

Alle forsøgspersoner Alle forsøgspersoner havde hvilende 12-aflednings-EKG ved indgangen og ikke-invasiv hæmodynamisk og PWA (DynaPulse200M, San Diego, CA) for aortastivhed (augmentation index og Travel-Time-Reflected-Wave), systemisk og brachial arteriemodstand og overholdelse, opnået ved indrejse og under kliniske besøg, herunder eventuel nødhjælp. EchoC eller Doppler undersøgelser vil blive evalueret ved baseline, 6 måneder og 12 måneders perioder.