Vismodegib i behandling av yngre pasienter med tilbakevendende eller refraktær medulloblastom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med en histologisk bekreftet diagnose av medulloblastom som er tilbakevendende, progressiv eller refraktær overfor standardbehandling og som det ikke er kjent kurativ behandling for

• Pasienten må ha tilstrekkelig arkivformalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) primærtumormateriale for biologistudier; spesifikt er tilstrekkelig arkiverende FFPE-svulstmateriale enten:

  • En FFPE-blokk, fortrinnsvis der svulsten opptar et område på minst 10x10 mm hvis tilgjengelig, og er fri for kirurgiske eller prosesserende artefakter; svulst i den innsendte FFPE-blokken må ikke ha blitt hentet fra CUSA-fellen OR
  • Fortrinnsvis 15x5 µm seksjoner hvis tilgjengelig fra en FFPE-vevsblokk som samsvarer med kriteriene ovenfor OG
  • Innlevering av vev skal ledsages av en kopi av patologirapporten
• Pasienter må ha bidimensjonalt målbar sykdom i hjernen eller ryggmargen definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst 2 plan for å være kvalifisert for denne studien
• Pasienter må ha en kroppsoverflate (BSA) på >= 0,67m^2 og maksimalt 2,5m^2
• Pasienter med nevrologiske mangler bør ha underskudd som er stabile i minimum 1 uke før registrering; dette skal dokumenteres i databasen
• Karnofsky ytelsesstatus på >= 50 % hos pasienter > 16 år, eller Lansky prestasjonsstatus på >= 50 % hos pasienter >= 3 år og =< 16 år, vurdert innen to uker før registrering
• Må ha kommet seg etter tidligere behandlingsrelatert toksisitet; ingen annen myelosuppressiv kjemoterapi eller immunterapi innen 4 uker før studiestart (6 uker hvis tidligere nitrosurea)
• Decadron-dosen bør også være stabil eller synkende i minst 1 uke (7 dager) før behandlingsstart
• Strålebehandling (XRT) >= 3 måneder før studiestart for kraniospinal bestråling; >= 8 uker for lokal bestråling til primærtumor; >= 2 uker før studiestart for fokal bestråling for symptomatiske metastatiske steder
• Av alle kolonistimulerende faktorer > 1 uke før studiestart (granulocyttkolonistimulerende faktor [GCSF], granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor [GM CSF], erytropoietin)
• Tidligere behandling vil omfatte primærbehandling (inkludert strålebehandling og kjemoterapi) og maksimalt 2 ekstra bergingsterapier; pasienter kan registrere seg på protokollen etter feil på primærbehandling
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000 µL
• Blodplateantall >= 50 000/uL (transfusjonsuavhengig)
• Hemoglobin >= 8,0 gm/dL (kan motta røde blodlegemer [RBC] transfusjoner)
• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 70ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin =< 1,5 mg/dL
• Serum totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
• Serum glutaminsyre-pyrodruesyre transaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 2,5 ganger institusjonell ULN for alder
• Serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST]) =< 2,5 ganger institusjonell ULN for alder
• Alkalisk fosfatase =< 1,5 ganger institusjonell ULN
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL
• Pasienten må ha kommet seg etter de betydelige akutte toksisitetene fra all tidligere behandling før han går inn i denne studien og oppfylle alle andre kvalifikasjonskriterier spesifisert i inkluderings- og eksklusjonskriteriene
• Graviditet bør unngås i 12 måneder etter siste dose av GDC-0449 for kvinner i fertil alder; kvinnelige pasienter i fertil alder må ikke være gravide eller ammende; kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 24 timer før behandlingsstart
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 10-14 dager og innen 24 timer før den første dosen av GDC-0449 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil bli administrert hver 4. uke hvis menstruasjonssyklusen er regelmessig eller hver 2. uke hvis syklusen er uregelmessig mens de er under undersøkelse innen 24-timersperioden før administrering av GDC-0449; før utlevering av GDC-0449, må etterforskeren bekrefte og dokumentere pasientens bruk av to prevensjonsmetoder, datoer for negativ graviditetstest, og bekrefte pasientens forståelse av GDC-0449 for å forårsake spontan abort eller fødselsdefekter; kvinnelige pasienter er pålagt å bruke to former for akseptabel prevensjon, inkludert én barrieremetode under deltakelse i studien og i 12 måneder etter siste dose; alle pasienter bør motta prevensjonsrådgivning enten av etterforskeren eller av en fødselslege (OB), gynekolog eller annen lege som er kvalifisert innen dette ekspertiseområdet; hvis en kvinne i fertil alder mener at hennes prevensjonsmetode har mislyktes, bør nødprevensjon vurderes; hvis en pasient mistenkes å være gravid, bør GDC-0449 seponeres umiddelbart; i tillegg må en positiv urintest bekreftes av en serumgraviditetstest; hvis det er bekreftet at pasienten ikke er gravid, kan pasienten gjenoppta doseringen med GDC-0449; hvis en kvinnelig pasient blir gravid under behandling eller innen 12 måneder etter siste dose av GDC-0449, eller hvis den kvinnelige partneren til en mannlig pasient som er eksponert for legemidlet blir gravid mens den mannlige pasienten får GDC-0449 eller innen 12 måneder etter den siste dosen av GDC-0449, må etterforskeren varsles for å lette resultatoppfølgingen; kvinnelige pasienter bør ikke amme en baby mens de er på denne studien; kvinnelige pasienter må ALDRI donere egg under behandling med GDC-0449; alle seksuelt aktive mannlige forsøkspersoner (inkludert de som har gjennomgått vasektomi) bør bruke en barriereform for prevensjon under studiebehandlingen og i 12 måneder etter siste dose, da det ikke er kjent om GDC-0449 som kan være tilstede i sædvæske vil forårsake alvorlig eller livstruende fødselsskader hos et foster født av den kvinnelige partneren til en mannlig subjekt; menn bør heller ikke donere sæd under behandling eller opptil 12 måneder etter siste dose
• Signert informert samtykke må innhentes, inkludert for farmakokinetiske studier i henhold til institusjonelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• Embryonal svulst i sentralnervesystemet (CNS) annet enn medulloblastom; for eksempel pasienter med diagnosen atypisk teratoid/rhabdoid tumor (ATRT), primitiv nevroektodermal svulst (PNET) fra et ikke-cerebellar sted i sentralnervesystemet, ependymoblastoma eller medulloepithelioma
• Pasienter med en klinisk signifikant urelatert systemisk sykdom (alvorlige infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner), som ville kompromittere pasientens evne til å tolerere protokollbehandling eller sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrene eller resultatene
• Pasienter som får annen kreftbehandling eller undersøkelsesmedisin, eller warfarin
• Pasienter med manglende evne til å komme tilbake for oppfølgingsbesøk eller få oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi

• Annet: nedenfor gitte kriterier bekreftes av pasienthistorien

  • Manglende evne til å svelge kapsler
  • Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre enteral absorpsjon
  • Historie om kongestiv hjertesvikt
  • Anamnese med ventrikulær arytmi som krever medisinering
  • Ukontrollert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi eller hypokalemi definert som mindre enn den nedre normalgrensen for institusjonen til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd
  • Klinisk viktig historie med leversykdom, inkludert viral eller annen hepatitt eller cirrhose