Vismodegib en el tratamiento de pacientes más jóvenes con meduloblastoma recurrente o refractario

Criterios de inclusión:

• Pacientes con un diagnóstico confirmado histológicamente de meduloblastoma que es recurrente, progresivo o refractario a la terapia estándar y para los cuales no existe una terapia curativa conocida

• El paciente debe tener suficiente material de archivo del tumor primario fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) para estudios biológicos; específicamente, el material tumoral FFPE de archivo adecuado es:

  • Un bloque FFPE, preferiblemente en el que el tumor ocupe un área de al menos 10x10 mm si está disponible, y esté libre de artefactos quirúrgicos o de procesamiento; el tumor en el bloque FFPE enviado no debe haberse obtenido de la trampa CUSA O
  • Preferiblemente secciones de 15x5 µm si están disponibles de un bloque de tejido FFPE que cumpla con los criterios anteriores Y
  • El envío del tejido debe ir acompañado de una copia del informe de patología.
• Los pacientes deben tener una enfermedad bidimensionalmente medible en el cerebro o la médula espinal definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos 2 planos para poder participar en este estudio.
• Los pacientes deben tener un área de superficie corporal (BSA) de >= 0.67m^2 y como máximo 2.5m^2
• Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 1 semana antes del registro; esto debe ser documentado en la base de datos
• Estado funcional de Karnofsky >= 50 % en pacientes > 16 años, o estado funcional de Lansky >= 50 % en pacientes >= 3 años y =< 16 años, evaluado dentro de las dos semanas previas al registro
• Debe haberse recuperado de la toxicidad relacionada con el tratamiento anterior; ninguna otra quimioterapia mielosupresora o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio (6 semanas si nitrosurea previa)
• La dosis de Decadron también debe ser estable o disminuir durante al menos 1 semana (7 días) antes de comenzar la terapia
• Radioterapia (XRT) >= 3 meses antes del ingreso al estudio para irradiación craneoespinal; >= 8 semanas para irradiación local al tumor primario; >= 2 semanas antes del ingreso al estudio para irradiación focal para sitios metastásicos sintomáticos
• Apagado de todos los factores estimulantes de colonias > 1 semana antes del ingreso al estudio (factor estimulante de colonias de granulocitos [GCSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM CSF], eritropoyetina)
• La terapia previa incluirá terapia primaria (incluyendo radioterapia y quimioterapia) y un máximo de 2 terapias de rescate adicionales; los pacientes pueden inscribirse en el protocolo después del fracaso de la terapia primaria
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000 µL
• Recuento de plaquetas >= 50.000/uL (independiente de transfusión)
• Hemoglobina >= 8.0 gm/dL (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos [RBC])
• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sérica = < 1,5 mg/dL
• Bilirrubina total en suero = < 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 2,5 veces el ULN institucional para la edad
• Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) = < 2,5 veces el ULN institucional para la edad
• Fosfatasa Alcalina =< 1.5 veces LSN institucional
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dL
• El paciente debe haberse recuperado de las toxicidades agudas significativas de toda la terapia anterior antes de ingresar a este estudio y cumplir con todos los demás criterios de elegibilidad especificados en los Criterios de inclusión y exclusión.
• Se debe evitar el embarazo durante 12 meses después de la última dosis de GDC-0449 para mujeres en edad fértil; las pacientes en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando; las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de los 10 a 14 días y dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de GDC-0449 (suero u orina); se administrará una prueba de embarazo (suero u orina) cada 4 semanas si sus ciclos menstruales son regulares o cada 2 semanas si sus ciclos son irregulares durante el estudio dentro del período de 24 horas anterior a la administración de GDC-0449; antes de dispensar GDC-0449, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte de la paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar que la paciente comprende que GDC-0449 causa un aborto espontáneo o defectos congénitos; las pacientes deben usar dos métodos anticonceptivos aceptables, incluido un método de barrera, durante la participación en el estudio y durante los 12 meses posteriores a la última dosis; todos los pacientes deben recibir asesoramiento sobre anticoncepción por parte del investigador o de un obstetra (OB), ginecólogo u otro médico calificado en esta área de especialización; si una mujer en edad fértil cree que su método anticonceptivo ha fallado, se debe considerar la anticoncepción de emergencia; si se sospecha que una paciente está embarazada, GDC-0449 debe suspenderse inmediatamente; además, una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero; si se confirma que la paciente no está embarazada, la paciente puede reanudar la dosificación con GDC-0449; si una paciente queda embarazada durante la terapia o dentro de los 12 meses posteriores a la última dosis de GDC-0449, o si la pareja femenina de un paciente masculino expuesto al medicamento queda embarazada mientras el paciente masculino recibe GDC-0449 o dentro de los 12 meses posteriores la última dosis de GDC-0449, se debe notificar al investigador para facilitar el seguimiento del resultado; las pacientes femeninas no deben amamantar a un bebé mientras estén en este estudio; las pacientes NUNCA deben donar óvulos mientras reciben tratamiento con GDC-0449; todos los sujetos masculinos sexualmente activos (incluidos aquellos que se hayan sometido a una vasectomía) deben utilizar un método anticonceptivo de barrera durante el tratamiento del estudio y durante los 12 meses posteriores a la última dosis, ya que se desconoce si el GDC-0449 que puede estar presente en el líquido seminal podría causar problemas graves. o malformaciones congénitas que amenazan la vida en un feto nacido de la pareja femenina de un sujeto masculino; los hombres tampoco deben donar esperma durante el tratamiento o hasta 12 meses después de la última dosis
• Se debe obtener el consentimiento informado firmado incluso para el estudio farmacocinético de acuerdo con las pautas institucionales

Criterio de exclusión:

• tumor embrionario del sistema nervioso central (SNC) distinto del meduloblastoma; por ejemplo, pacientes con diagnóstico de tumor teratoideo/rabdoideo atípico (ATRT), tumor neuroectodérmico primitivo (PNET) de un sitio no cerebeloso dentro del sistema nervioso central, ependimoblastoma o meduloepitelioma
• Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano), que comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo o probablemente interferiría con los procedimientos o resultados del estudio.
• Pacientes que reciben cualquier otra terapia contra el cáncer o con medicamentos en investigación, o warfarina
• Pacientes con incapacidad para regresar a las visitas de seguimiento u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad de la terapia

• Otro: los criterios dados a continuación están confirmados por el historial del paciente

  • Incapacidad para tragar cápsulas.
  • Síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción enteral
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva
  • Historia de arritmia ventricular que requiere medicación
  • Hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia o hipopotasemia no controlada definida como inferior al límite inferior normal para la institución a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos
  • Historial clínicamente importante de enfermedad hepática, incluyendo hepatitis viral o de otro tipo o cirrosis