Vismodegib bij de behandeling van jongere patiënten met recidiverend of refractair medulloblastoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van medulloblastoom dat recidiverend, progressief of refractair is voor standaardtherapie en waarvoor geen curatieve therapie bekend is

• De patiënt moet beschikken over adequaat, in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) primair tumormateriaal voor biologische studies; in het bijzonder is adequaat gearchiveerd FFPE-tumormateriaal ofwel:

  • Een FFPE-blok, bij voorkeur waarin de tumor een gebied inneemt van ten minste 10x10 mm indien beschikbaar, en vrij is van chirurgische of verwerkingsartefacten; tumor in het ingediende FFPE-blok mag niet zijn verkregen uit de CUSA-trap OF
  • Bij voorkeur secties van 15 x 5 µm indien beschikbaar van een FFPE-weefselblok dat voldoet aan de bovenstaande criteria EN
  • Het indienen van weefsel moet vergezeld gaan van een kopie van het pathologierapport
• Patiënten moeten een tweedimensionaal meetbare ziekte in de hersenen of het ruggenmerg hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste 2 vlakken om in aanmerking te komen voor dit onderzoek
• Patiënten moeten een lichaamsoppervlak (BSA) hebben van >= 0,67m^2 en maximaal 2,5m^2
• Patiënten met neurologische stoornissen moeten stoornissen hebben die minimaal 1 week voorafgaand aan registratie stabiel zijn; dit moet worden gedocumenteerd in de database
• Karnofsky-prestatiestatus van >= 50% bij patiënten > 16 jaar, of Lansky-prestatiestatus van >= 50% bij patiënten >= 3 jaar en =< 16 jaar, beoordeeld binnen twee weken voorafgaand aan registratie
• Moet hersteld zijn van eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteit; geen andere myelosuppressieve chemotherapie of immunotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (6 weken indien eerder nitrosurea)
• De dosis Decadron moet ook stabiel zijn of afnemen gedurende ten minste 1 week (7 dagen) voorafgaand aan het starten van de therapie
• Bestralingstherapie (XRT) >= 3 maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek voor craniospinale bestraling; >= 8 weken voor lokale bestraling van primaire tumor; >= 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek voor focale bestraling van symptomatische metastatische plaatsen
• Van alle koloniestimulerende factoren > 1 week vóór aanvang van het onderzoek (granulocytkoloniestimulerende factor [GCSF], granulocytmacrofaagkoloniestimulerende factor [GM CSF], erytropoëtine)
• Voorafgaande therapie omvat primaire therapie (inclusief bestralingstherapie en chemotherapie) en maximaal 2 aanvullende salvagetherapieën; patiënten kunnen zich inschrijven voor het protocol nadat de primaire therapie heeft gefaald
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000 µL
• Aantal bloedplaatjes >= 50.000/uL (transfusie-onafhankelijk)
• Hemoglobine >= 8,0 gm/dL (kan transfusies van rode bloedcellen [RBC] krijgen)
• Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 of een serumcreatinine =< 1,5 mg/dL
• Serum Totaal Bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• Serum glutaminezuur-pyruvaattransaminase (SGPT) (alanineaminotransferase [ALT]) =< 2,5 maal institutionele ULN voor leeftijd
• Serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) (aspartaataminotransferase [AST]) =< 2,5 keer institutionele ULN voor leeftijd
• Alkalische fosfatase =< 1,5 maal institutionele ULN
• Serumalbumine >= 2,5 g/dL
• De patiënt moet hersteld zijn van de significante acute toxiciteiten van alle eerdere therapieën voordat hij aan dit onderzoek deelneemt en moet voldoen aan alle andere geschiktheidscriteria die zijn gespecificeerd in de opname- en uitsluitingscriteria
• Zwangerschap moet worden vermeden gedurende 12 maanden na de laatste dosis GDC-0449 voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd; vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven; vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 24 uur vóór aanvang van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 10-14 dagen en binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis GDC-0449 (serum of urine) een negatieve serumzwangerschapstest hebben (met een gevoeligheid van ten minste 25 mIE/ml); een zwangerschapstest (serum of urine) zal elke 4 weken worden toegediend als hun menstruatiecyclus regelmatig is of elke 2 weken als hun cycli tijdens het onderzoek onregelmatig zijn binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de toediening van GDC-0449; voorafgaand aan het verstrekken van GDC-0449, moet de onderzoeker bevestigen en documenteren dat de patiënt twee anticonceptiemethodes heeft gebruikt, data van negatieve zwangerschapstest, en bevestigen dat de patiënt begrijpt dat GDC-0449 een spontane abortus of geboorteafwijkingen veroorzaakt; vrouwelijke patiënten moeten twee vormen van aanvaardbare anticonceptie gebruiken, waaronder één barrièremethode tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 12 maanden na de laatste dosis; alle patiënten moeten anticonceptievoorlichting krijgen van de onderzoeker, of van een verloskundige (OB), gynaecoloog of een andere arts die gekwalificeerd is op dit gebied; als een vrouw in de vruchtbare leeftijd denkt dat haar anticonceptiemethode heeft gefaald, moet noodanticonceptie worden overwogen; als vermoed wordt dat een patiënt zwanger is, moet GDC-0449 onmiddellijk worden stopgezet; bovendien moet een positieve urinetest worden bevestigd door een serumzwangerschapstest; als wordt bevestigd dat de patiënt niet zwanger is, kan de patiënt de dosering met GDC-0449 hervatten; als een vrouwelijke patiënt zwanger wordt tijdens de behandeling of binnen 12 maanden na de laatste dosis GDC-0449, of als de vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt die aan het geneesmiddel is blootgesteld zwanger wordt terwijl de mannelijke patiënt GDC-0449 krijgt of binnen 12 maanden daarna de laatste dosis GDC-0449, moet de onderzoeker op de hoogte worden gebracht om de follow-up van de resultaten te vergemakkelijken; vrouwelijke patiënten mogen tijdens deze studie geen baby borstvoeding geven; vrouwelijke patiënten mogen NOOIT eicellen doneren tijdens de behandeling met GDC-0449; alle seksueel actieve mannelijke proefpersonen (inclusief degenen die een vasectomie hebben ondergaan) moeten een barrièrevorm van anticonceptie gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende 12 maanden na de laatste dosis, aangezien het niet bekend is of GDC-0449 dat aanwezig kan zijn in zaadvloeistof ernstige of levensbedreigende geboorteafwijkingen bij een foetus die is geboren uit de vrouwelijke partner van een mannelijke proefpersoon; mannen mogen ook geen sperma doneren tijdens de behandeling of tot 12 maanden na de laatste dosis
• Ondertekende geïnformeerde toestemming moet worden verkregen, ook voor farmacokinetisch onderzoek volgens de richtlijnen van de instelling

Uitsluitingscriteria:

• Andere embryonale tumor van het centrale zenuwstelsel (CZS) dan medulloblastoom; bijvoorbeeld patiënten met de diagnose atypische teratoïde / rhabdoïde tumor (ATRT), primitieve neuroectodermale tumor (PNET) van een niet-cerebellaire plaats in het centrale zenuwstelsel, ependymoblastoom of medulloepithelioom
• Patiënten met een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie), die het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te verdragen in gevaar zou brengen of die waarschijnlijk de studieprocedures of resultaten zou verstoren
• Patiënten die een andere behandeling tegen kanker of een geneesmiddel voor onderzoek krijgen, of warfarine
• Patiënten die niet kunnen terugkeren voor vervolgbezoeken of die geen vervolgonderzoeken kunnen ondergaan die nodig zijn om de toxiciteit voor de therapie te beoordelen

• Overig: onderstaande criteria worden bevestigd door de anamnese van de patiënt

  • Onvermogen om capsules door te slikken
  • Malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren
  • Geschiedenis van congestief hartfalen
  • Geschiedenis van ventriculaire aritmie die medicatie vereist
  • Ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie of hypokaliëmie gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling ondanks adequate elektrolytensuppletie
  • Klinisch belangrijke voorgeschiedenis van leverziekte, inclusief virale of andere hepatitis of cirrose