Vismodegib vid behandling av yngre patienter med återkommande eller refraktärt medulloblastom

Inklusionskriterier:

• Patienter med en histologiskt bekräftad diagnos av medulloblastom som är återkommande, progressiv eller refraktär mot standardterapi och för vilka det inte finns någon känd botande behandling

• Patienten måste ha adekvat arkivformalinfixerad, paraffininbäddad (FFPE) primärtumörmaterial för biologiska studier; specifikt, adekvat arkiverande FFPE-tumörmaterial är antingen:

  • Ett FFPE-block, företrädesvis i vilket tumören upptar ett område på minst 10x10 mm om tillgängligt, och är fritt från kirurgiska eller bearbetande artefakter; tumör i det inlämnade FFPE-blocket får inte ha erhållits från CUSA-fällan ELLER
  • Helst 15x5 µm sektioner om tillgängliga från ett FFPE-vävnadsblock som överensstämmer med ovanstående kriterier OCH
  • Vävnadsinlämning måste åtföljas av en kopia av patologirapporten
• Patienter måste ha en bidimensionellt mätbar sjukdom i hjärnan eller ryggmärgen definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst 2 plan för att vara berättigade till denna studie
• Patienter måste ha en kroppsyta (BSA) på >= 0,67m^2 och högst 2,5m^2
• Patienter med neurologiska störningar bör ha underskott som är stabila i minst 1 vecka före registrering; detta ska dokumenteras i databasen
• Karnofsky prestationsstatus på >= 50 % hos patienter > 16 år, eller Lansky prestationsstatus på >= 50 % hos patienter >= 3 år och =< 16 år, utvärderad inom två veckor före registrering
• Måste ha återhämtat sig från tidigare behandlingsrelaterad toxicitet; ingen annan myelosuppressiv kemoterapi eller immunterapi inom 4 veckor före studiestart (6 veckor om tidigare nitrourea)
• Decadrondosen ska också vara stabil eller minska i minst 1 vecka (7 dagar) innan behandlingen påbörjas
• Strålbehandling (XRT) >= 3 månader före studiestart för kraniospinal bestrålning; >= 8 veckor för lokal bestrålning till primärtumör; >= 2 veckor före studiestart för fokal bestrålning för symtomatiska metastaser
• Av alla kolonistimulerande faktorer > 1 vecka före studiestart (granulocytkolonistimulerande faktor [GCSF], granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor [GM CSF], erytropoietin)
• Tidigare terapi kommer att inkludera primär terapi (inklusive strålbehandling och kemoterapi) och maximalt 2 ytterligare räddningsterapier; patienter kan registrera sig på protokollet efter misslyckande på primärterapi
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000 µL
• Trombocytantal >= 50 000/ul (transfusionsoberoende)
• Hemoglobin >= 8,0 gm/dL (kan få transfusioner av röda blodkroppar [RBC])
• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller ett serumkreatinin =< 1,5 mg/dL
• Serum totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
• Serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) (alaninaminotransferas [ALT]) =< 2,5 gånger institutionell ULN för ålder
• Serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT) (aspartataminotransferas [AST]) =< 2,5 gånger institutionell ULN för ålder
• Alkaliskt fosfatas =< 1,5 gånger institutionell ULN
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL
• Patienten måste ha återhämtat sig från de betydande akuta toxiciteterna från all tidigare terapi innan han går in i denna studie och uppfylla alla andra behörighetskriterier som anges i inklusions- och exkluderingskriterierna
• Graviditet bör undvikas i 12 månader efter den sista dosen av GDC-0449 för kvinnor i fertil ålder; kvinnliga patienter i fertil ålder får inte vara gravida eller amma; kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 24 timmar innan behandlingen påbörjas
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (med en känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 10-14 dagar och inom 24 timmar före den första dosen av GDC-0449 (serum eller urin); ett graviditetstest (serum eller urin) kommer att administreras var fjärde vecka om deras menstruationscykler är regelbundna eller varannan vecka om deras cykler är oregelbundna under studien inom 24-timmarsperioden före administreringen av GDC-0449; innan GDC-0449 distribueras måste utredaren bekräfta och dokumentera patientens användning av två preventivmetoder, datum för negativt graviditetstest och bekräfta att patienten förstår att GDC-0449 orsakar spontan abort eller fosterskador; kvinnliga patienter måste använda två former av godtagbara preventivmedel, inklusive en barriärmetod under deltagande i studien och under de 12 månaderna efter den sista dosen; alla patienter bör få preventivmedelsrådgivning antingen av utredaren eller av en obstetriker (OB), gynekolog eller annan läkare som är kvalificerad inom detta expertområde; om en kvinna i fertil ålder anser att hennes preventivmetod har misslyckats, bör akut preventivmedel övervägas; om en patient misstänks vara gravid ska GDC-0449 omedelbart avbrytas; dessutom måste ett positivt urintest bekräftas av ett serumgraviditetstest; om det bekräftas att patienterna inte är gravida kan patienten återuppta doseringen med GDC-0449; om en kvinnlig patient blir gravid under behandlingen eller inom 12 månader efter den sista dosen av GDC-0449, eller om den kvinnliga partnern till en manlig patient som exponerats för läkemedlet blir gravid medan den manliga patienten får GDC-0449 eller inom 12 månader efter den sista dosen av GDC-0449 måste utredaren meddelas för att underlätta resultatuppföljningen; kvinnliga patienter bör inte amma ett barn under denna studie; kvinnliga patienter får ALDRIG donera ägg medan de behandlas med GDC-0449; alla sexuellt aktiva manliga försökspersoner (inklusive de som har genomgått vasektomi) bör använda en barriärform av preventivmedel under studiebehandlingen och i 12 månader efter den sista dosen eftersom det inte är känt om GDC-0449 som kan finnas i sädesvätskan skulle orsaka allvarliga eller livshotande fosterskador hos ett foster som föds till den kvinnliga partnern till en manlig patient; män bör inte heller donera spermier under behandlingen eller upp till 12 månader efter den sista dosen
• Undertecknat informerat samtycke måste erhållas inklusive för farmakokinetiska studier enligt institutionella riktlinjer

Exklusions kriterier:

• embryonal tumör i centrala nervsystemet (CNS) annan än medulloblastom; till exempel patienter med diagnosen atypisk teratoid/rhabdoid tumör (ATRT), primitiv neuroektodermal tumör (PNET) från ett icke-hjärnhjärna ställe i det centrala nervsystemet, ependymoblastom eller medulloepiteliom
• Patienter med någon kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner), som skulle äventyra patientens förmåga att tolerera protokollbehandling eller sannolikt skulle störa studieprocedurerna eller resultaten
• Patienter som får någon annan anticancer- eller prövningsläkemedelsterapi, eller warfarin
• Patienter med oförmåga att återvända för uppföljningsbesök eller få uppföljningsstudier som krävs för att bedöma toxicitet för terapi

• Övrigt: nedan angivna kriterier bekräftas av patienthistorien

  • Oförmåga att svälja kapslar
  • Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption
  • Historik av kronisk hjärtsvikt
  • Historik av ventrikulär arytmi som kräver medicinering
  • Okontrollerad hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi eller hypokalemi definierad som lägre än den nedre normalgränsen för institutionen trots adekvat elektrolyttillskott
  • Kliniskt viktig historia av leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit eller cirros