Vismodegib no tratamento de pacientes mais jovens com meduloblastoma recorrente ou refratário

Critério de inclusão:

• Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de meduloblastoma recorrente, progressivo ou refratário à terapia padrão e para os quais não há terapia curativa conhecida

• O paciente deve ter material tumoral primário de arquivo fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) adequado para estudos de biologia; especificamente, material de tumor FFPE de arquivo adequado é:

  • Um bloco FFPE, preferencialmente em que o tumor ocupe uma área de pelo menos 10x10 mm, se disponível, e esteja livre de artefatos cirúrgicos ou de processamento; o tumor no bloco FFPE submetido não deve ter sido obtido da armadilha CUSA OU
  • De preferência seções de 15x5µm se disponíveis a partir de um bloco de tecido FFPE em conformidade com os critérios acima E
  • A submissão do tecido deve ser acompanhada de uma cópia do relatório de patologia
• Os pacientes devem ter doença mensurável bidimensionalmente no cérebro ou na medula espinhal definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos 2 planos para serem elegíveis para este estudo
• Os pacientes devem ter uma área de superfície corporal (BSA) >= 0,67m^2 e no máximo 2,5m^2
• Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes do registro; isso deve ser documentado no banco de dados
• Performance status de Karnofsky >= 50% em pacientes > 16 anos, ou performance status de Lansky >= 50% em pacientes >= 3 anos e =< 16 anos, avaliado dentro de duas semanas antes do registro
• Deve ter se recuperado de toxicidade relacionada ao tratamento anterior; nenhuma outra quimioterapia mielossupressora ou imunoterapia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (6 semanas se nitrosureia anterior)
• A dose de Decadron também deve ser estável ou diminuir por pelo menos 1 semana (7 dias) antes do início da terapia
• Radioterapia (XRT) >= 3 meses antes da entrada no estudo para irradiação cranioespinhal; >= 8 semanas para irradiação local ao tumor primário; >= 2 semanas antes da entrada no estudo para irradiação focal para locais metastáticos sintomáticos
• Desativar todos os fatores estimulantes de colônias > 1 semana antes da entrada no estudo (fator estimulante de colônias de granulócitos [GCSF], fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos [GM CSF], eritropoetina)
• A terapia anterior incluirá terapia primária (incluindo radioterapia e quimioterapia) e um máximo de 2 terapias de resgate adicionais; os pacientes podem se inscrever no protocolo após falha na terapia primária
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000 µL
• Contagem de plaquetas >= 50.000/uL (independente de transfusão)
• Hemoglobina >= 8,0 gm/dL (pode receber transfusões de glóbulos vermelhos [RBC])
• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70ml/min/1,73 m^2 ou creatinina sérica =< 1,5 mg/dL
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) para a idade
• Transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 2,5 vezes o LSN institucional para a idade
• Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) (aspartato aminotransferase [AST]) = < 2,5 vezes o LSN institucional para a idade
• Fosfatase Alcalina = < 1,5 vezes LSN institucional
• Albumina sérica >= 2,5 g/dL
• O paciente deve ter se recuperado das toxicidades agudas significativas de todas as terapias anteriores antes de entrar neste estudo e atender a todos os outros critérios de elegibilidade especificados nos Critérios de Inclusão e Exclusão
• A gravidez deve ser evitada por 12 meses após a última dose de GDC-0449 para mulheres com potencial para engravidar; pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas ou amamentando; pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 24 horas antes do início do tratamento
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 10-14 dias e dentro de 24 horas antes da primeira dose de GDC-0449 (soro ou urina); um teste de gravidez (soro ou urina) será administrado a cada 4 semanas se seus ciclos menstruais forem regulares ou a cada 2 semanas se seus ciclos forem irregulares durante o estudo dentro do período de 24 horas antes da administração de GDC-0449; antes de dispensar o GDC-0449, o investigador deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos pelo paciente, datas de teste de gravidez negativo e confirmar o entendimento do paciente sobre o fato de o GDC-0449 causar aborto espontâneo ou defeitos congênitos; as pacientes do sexo feminino são obrigadas a usar duas formas de contracepção aceitáveis, incluindo um método de barreira durante a participação no estudo e nos 12 meses seguintes à última dose; todas as pacientes devem receber aconselhamento contraceptivo pelo investigador ou por um obstetra (OB), ginecologista ou outro médico qualificado nesta área de especialização; se uma mulher com potencial para engravidar acredita que seu método anticoncepcional falhou, a contracepção de emergência deve ser considerada; se houver suspeita de gravidez de uma paciente, o GDC-0449 deve ser descontinuado imediatamente; além disso, um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico; se for confirmado que a paciente não está grávida, a paciente pode retomar a dosagem com GDC-0449; se uma paciente engravidar durante a terapia ou dentro de 12 meses após a última dose de GDC-0449, ou se a parceira de um paciente masculino exposto ao medicamento engravidar enquanto o paciente masculino estiver recebendo GDC-0449 ou dentro de 12 meses após a última dose de GDC-0449, o investigador deve ser notificado para facilitar o acompanhamento do resultado; pacientes do sexo feminino não devem amamentar um bebê durante este estudo; pacientes do sexo feminino NUNCA devem doar óvulos durante o tratamento com GDC-0449; todos os indivíduos do sexo masculino sexualmente ativos (incluindo aqueles que foram submetidos à vasectomia) devem utilizar uma forma de contracepção de barreira durante o tratamento do estudo e por 12 meses após a última dose, pois não se sabe se o GDC-0449 que pode estar presente no fluido seminal causaria sérios ou defeitos congênitos com risco de vida em um feto nascido da parceira de um indivíduo do sexo masculino; os homens também não devem doar esperma durante o tratamento ou até 12 meses após a última dose
• O consentimento informado assinado deve ser obtido, inclusive para estudo farmacocinético de acordo com as diretrizes institucionais

Critério de exclusão:

• Tumor embrionário do sistema nervoso central (SNC) diferente de meduloblastoma; por exemplo, pacientes com diagnóstico de tumor teratóide/rabdóide atípico (ATRT), tumor neuroectodérmico primitivo (PNET) de um local não cerebelar no sistema nervoso central, ependimoblastoma ou meduloepitelioma
• Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa), que comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo ou provavelmente interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo
• Pacientes recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa em investigação, ou varfarina
• Pacientes com incapacidade de retornar para consultas de acompanhamento ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia

• Outros: os critérios indicados abaixo são confirmados pelo histórico do paciente

  • Incapacidade de engolir cápsulas
  • Síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral
  • História de insuficiência cardíaca congestiva
  • História de arritmia ventricular que requer medicação
  • Hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia ou hipocalemia não controladas definidas como menos do que o limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação adequada de eletrólitos
  • História clinicamente importante de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra ou cirrose