Vismodegib v léčbě mladších pacientů s recidivujícím nebo refrakterním meduloblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou meduloblastomu, který je recidivující, progresivní nebo refrakterní na standardní léčbu a pro kterou není známá kurativní terapie

• Pacient musí mít adekvátní archivní primární nádorový materiál fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu (FFPE) pro biologické studie; konkrétně adekvátní archivní materiál nádoru FFPE je buď:

  • Blok FFPE, přednostně ve kterém nádor zaujímá plochu alespoň 10x10 mm, pokud je k dispozici, a je bez chirurgických nebo zpracovatelských artefaktů; nádor v předloženém bloku FFPE nesmí být získán z CUSA pasti OR
  • Výhodně 15x5um řezy, pokud jsou dostupné, z tkáňového bloku FFPE vyhovujícího výše uvedeným kritériím AND
  • K podání tkáně musí být přiložena kopie zprávy o patologii
• Aby byli pacienti způsobilí pro tuto studii, musí mít dvourozměrně měřitelné onemocnění mozku nebo míchy definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň ve 2 rovinách.
• Pacienti musí mít tělesný povrch (BSA) >= 0,67 m^2 a maximálně 2,5 m^2
• Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficity stabilní minimálně 1 týden před registrací; toto je třeba zdokumentovat v databázi
• Karnofského výkonnostní stav >= 50 % u pacientů > 16 let nebo Lansky výkonnostní stav >= 50 % u pacientů >= 3 roky a =< 16 let, hodnoceno do dvou týdnů před registrací
• Musí se zotavit z předchozí toxicity související s léčbou; žádná další myelosupresivní chemoterapie nebo imunoterapie během 4 týdnů před vstupem do studie (6 týdnů, pokud byla předána nitrosurea)
• Dávka dekadronu by také měla být stabilní nebo klesající po dobu alespoň 1 týdne (7 dní) před zahájením léčby
• Radiační terapie (XRT) >= 3 měsíce před vstupem do studie pro kraniospinální ozařování; >= 8 týdnů pro lokální ozáření primárního nádoru; >= 2 týdny před vstupem do studie pro fokální ozařování pro symptomatická metastatická místa
• Vyřazení všech faktorů stimulujících kolonie > 1 týden před vstupem do studie (faktor stimulující kolonie granulocytů [GCSF], faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů [GM CSF], erytropoetin)
• Předchozí terapie bude zahrnovat primární terapii (včetně radiační terapie a chemoterapie) a maximálně 2 další záchranné terapie; pacienti se mohou zapsat do protokolu po selhání primární terapie
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000 µl
• Počet krevních destiček >= 50 000/ul (nezávislý na transfuzi)
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek [RBC])
• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Sérová glutamicko-pyruvická transamináza (SGPT) (alanin aminotransferáza [ALT]) =< 2,5násobek ústavní horní hranice normy pro věk
• Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) (aspartátaminotransferáza [AST]) = < 2,5násobek ústavní horní hranice normy pro věk
• Alkalická fosfatáza =< 1,5 násobek institucionální ULN
• Sérový albumin >= 2,5 g/dl
• Pacient se musí před vstupem do této studie zotavit z významné akutní toxicity veškeré předchozí terapie a splnit všechna další kritéria způsobilosti specifikovaná v kritériích pro zařazení a vyloučení
• U žen ve fertilním věku je třeba se vyhnout těhotenství po dobu 12 měsíců po poslední dávce GDC-0449; pacientky ve fertilním věku nesmějí být těhotné nebo kojit; pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 24 hodin před zahájením léčby
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) během 10-14 dnů a během 24 hodin před první dávkou GDC-0449 (sérum nebo moč); těhotenský test (sérum nebo moč) bude prováděn každé 4 týdny, pokud jsou jejich menstruační cykly pravidelné, nebo každé 2 týdny, pokud jsou jejich cykly nepravidelné během studie během 24 hodin před podáním GDC-0449; před vydáním GDC-0449 musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat pacientčino použití dvou antikoncepčních metod, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacientka rozumí GDC-0449 způsobujícímu spontánní potrat nebo vrozené vady; pacientky musí během účasti ve studii a po dobu 12 měsíců po poslední dávce používat dvě formy přijatelné antikoncepce, včetně jedné bariérové ​​metody; všechny pacientky by měly dostat antikoncepční poradenství buď ze strany zkoušejícího, nebo porodníka (OB), gynekologa nebo jiného lékaře, který má kvalifikaci v této oblasti; pokud se žena ve fertilním věku domnívá, že její antikoncepční metoda selhala, měla by být zvážena nouzová antikoncepce; pokud je u pacientky podezření na těhotenství, GDC-0449 by měla být okamžitě přerušena; kromě toho musí být pozitivní test moči potvrzen těhotenským testem v séru; pokud se potvrdí, že pacientky nejsou těhotné, pacientka může obnovit dávkování GDC-0449; pokud pacientka otěhotní během léčby nebo do 12 měsíců po poslední dávce GDC-0449, nebo pokud partnerka pacienta mužského pohlaví vystaveného léku otěhotní v době, kdy pacient dostává GDC-0449 nebo do 12 měsíců po poslední dávka GDC-0449 musí být zkoušejícímu oznámena, aby se usnadnilo sledování výsledku; pacientky by během této studie neměly kojit dítě; pacientky nesmí NIKDY darovat vajíčka během léčby GDC-0449; všichni sexuálně aktivní muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii) by měli během studijní léčby a 12 měsíců po poslední dávce používat bariérovou formu antikoncepce, protože není známo, zda GDC-0449, který může být přítomen v semenné tekutině, způsobí závažné nebo život ohrožující vrozené vady u plodu narozeného partnerce mužského jedince; muži by také neměli darovat spermie během léčby nebo až 12 měsíců po poslední dávce
• Musí být získán podepsaný informovaný souhlas, včetně farmakokinetické studie podle institucionálních směrnic

Kritéria vyloučení:

• Embryonální nádor centrálního nervového systému (CNS) jiný než meduloblastom; například pacienti s diagnózou atypického teratoidního/rhabdoidního tumoru (ATRT), primitivního neuroektodermálního tumoru (PNET) z necerebelárního místa v centrálním nervovém systému, ependymoblastomu nebo meduloepiteliomu
• Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo závažná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by ohrozila pacientovu schopnost tolerovat protokolární terapii nebo by pravděpodobně interferovala s postupy nebo výsledky studie
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou protirakovinnou nebo hodnocenou lékovou terapii nebo warfarin
• Pacienti, kteří se nemohou vrátit na následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie

• Jiné: níže uvedená kritéria jsou potvrzena anamnézou pacienta

  • Neschopnost spolknout tobolky
  • Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by narušoval enterální absorpci
  • Městnavé srdeční selhání v anamnéze
  • Anamnéza ventrikulární arytmie vyžadující léky
  • Nekontrolovaná hypokalcémie, hypomagnezémie, hyponatremie nebo hypokalémie definovaná jako nižší než spodní hranice normálu pro instituci i přes adekvátní suplementaci elektrolytů
  • Klinicky důležitá anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy