Le vismodegib dans le traitement des patients plus jeunes atteints d'un médulloblastome récurrent ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Patients avec un diagnostic histologiquement confirmé de médulloblastome récurrent, progressif ou réfractaire au traitement standard et pour lequel il n'existe aucun traitement curatif connu

• Le patient doit disposer d'un matériel tumoral primaire d'archives adéquat, fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) pour les études de biologie ; plus précisément, un matériel tumoral FFPE d'archivage adéquat est soit :

  • Un bloc FFPE, de préférence dans lequel la tumeur occupe une surface d'au moins 10 x 10 mm si disponible, et est exempte d'artefacts chirurgicaux ou de traitement ; la tumeur dans le bloc FFPE soumis ne doit pas avoir été obtenue à partir du piège CUSA OU
  • De préférence, coupes de 15 x 5 µm si elles sont disponibles dans un bloc de tissu FFPE conforme aux critères ci-dessus ET
  • La soumission de tissus doit être accompagnée d'une copie du rapport de pathologie
• Les patients doivent avoir une maladie bidimensionnelle mesurable dans le cerveau ou la moelle épinière définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins 2 plans afin d'être éligible à cette étude
• Les patients doivent avoir une surface corporelle (BSA) >= 0,67 m^2 et au plus 2,5 m^2
• Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 1 semaine avant l'inscription ; cela doit être documenté dans la base de données
• Indice de performance de Karnofsky >= 50 % chez les patients > 16 ans, ou indice de performance Lansky >= 50 % chez les patients >= 3 ans et =< 16 ans, évalué dans les deux semaines précédant l'enregistrement
• Doit s'être remis d'une toxicité liée au traitement antérieur ; aucune autre chimiothérapie ou immunothérapie myélosuppressive dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (6 semaines si nitrosurea préalable)
• La dose de Decadron doit également être stable ou diminuer pendant au moins 1 semaine (7 jours) avant le début du traitement
• Radiothérapie (XRT) > 3 mois avant l'entrée dans l'étude pour l'irradiation craniospinale ; >= 8 semaines pour l'irradiation locale de la tumeur primitive ; >= 2 semaines avant l'entrée à l'étude pour une irradiation focale pour les sites métastatiques symptomatiques
• Off tous les facteurs de stimulation des colonies> 1 semaine avant l'entrée à l'étude (facteur de stimulation des colonies de granulocytes [GCSF], facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages [GM CSF], érythropoïétine)
• La thérapie antérieure comprendra la thérapie primaire (y compris la radiothérapie et la chimiothérapie) et un maximum de 2 thérapies de sauvetage supplémentaires ; les patients peuvent s'inscrire au protocole après l'échec du traitement primaire
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1000 µL
• Numération plaquettaire >= 50 000/uL (transfusion indépendante)
• Hémoglobine> = 8,0 g / dL (peut recevoir des transfusions de globules rouges [RBC])
• Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ou créatinine sérique = < 1,5 mg/dL
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• Transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT) (alanine aminotransférase [ALT]) = < 2,5 fois la LSN institutionnelle pour l'âge
• Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) (aspartate aminotransférase [AST]) = < 2,5 fois la LSN institutionnelle pour l'âge
• Phosphatase alcaline =< 1,5 fois la LSN institutionnelle
• Albumine sérique >= 2,5 g/dL
• Le patient doit avoir récupéré des toxicités aiguës significatives de tous les traitements antérieurs avant d'entrer dans cette étude et répondre à tous les autres critères d'éligibilité spécifiés dans les critères d'inclusion et d'exclusion.
• La grossesse doit être évitée pendant 12 mois après la dernière dose de GDC-0449 pour les femmes en âge de procréer ; les patientes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni allaiter ; les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 10 à 14 jours et dans les 24 heures précédant la première dose de GDC-0449 (sérum ou urine) ; un test de grossesse (sérum ou urine) sera administré toutes les 4 semaines si leurs cycles menstruels sont réguliers ou toutes les 2 semaines si leurs cycles sont irréguliers pendant l'étude dans les 24 heures précédant l'administration du GDC-0449 ; avant de délivrer le GDC-0449, l'investigateur doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives, les dates de test de grossesse négatif et confirmer la compréhension par la patiente du fait que le GDC-0449 peut provoquer un avortement spontané ou des malformations congénitales ; les patientes doivent utiliser deux formes de contraception acceptables, dont une méthode de barrière pendant la participation à l'étude et pendant les 12 mois suivant la dernière dose ; tous les patients doivent recevoir des conseils en matière de contraception soit par l'investigateur, soit par un obstétricien (OB), un gynécologue ou un autre médecin qualifié dans ce domaine d'expertise ; si une femme en âge de procréer estime que sa méthode contraceptive a échoué, une contraception d'urgence doit être envisagée ; si une patiente est suspectée d'être enceinte, le GDC-0449 doit être immédiatement arrêté ; en outre, un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ; s'il est confirmé que la patiente n'est pas enceinte, la patiente peut reprendre le dosage avec GDC-0449 ; si une patiente tombe enceinte pendant le traitement ou dans les 12 mois suivant la dernière dose de GDC-0449, ou si la partenaire féminine d'un patient masculin exposé au médicament tombe enceinte pendant que le patient masculin reçoit du GDC-0449 ou dans les 12 mois suivant la dernière dose de GDC-0449, l'investigateur doit être notifié afin de faciliter le suivi des résultats ; les patientes ne doivent pas allaiter un bébé pendant cette étude ; les patientes ne doivent JAMAIS donner d'ovules pendant qu'elles sont traitées avec le GDC-0449 ; tous les sujets masculins sexuellement actifs (y compris ceux qui ont subi une vasectomie) doivent utiliser une forme barrière de contraception pendant le traitement à l'étude et pendant 12 mois après la dernière dose, car on ne sait pas si le GDC-0449 pouvant être présent dans le liquide séminal entraînerait de graves ou malformations congénitales potentiellement mortelles chez un fœtus né de la partenaire féminine d'un sujet masculin ; les hommes ne doivent pas non plus donner de sperme pendant le traitement ou jusqu'à 12 mois après la dernière dose
• Un consentement éclairé signé doit être obtenu, y compris pour l'étude pharmacocinétique conformément aux directives institutionnelles

Critère d'exclusion:

• Tumeur embryonnaire du système nerveux central (SNC) autre que le médulloblastome ; par exemple, les patients avec un diagnostic de tumeur atypique tératoïde / rhabdoïde (ATRT), de tumeur neuroectodermique primitive (PNET) d'un site non cérébelleux dans le système nerveux central, d'épendymoblastome ou de médulloépithéliome
• - Patients atteints de toute maladie systémique non liée cliniquement significative (infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou autre important), qui compromettrait la capacité du patient à tolérer la thérapie du protocole ou interférerait probablement avec les procédures ou les résultats de l'étude
• Patients recevant tout autre traitement médicamenteux anticancéreux ou expérimental, ou de la warfarine
• Patients incapables de revenir pour des visites de suivi ou d'obtenir des études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement

• Autre : les critères ci-dessous sont confirmés par les antécédents du patient

  • Incapacité à avaler des gélules
  • Syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive
  • Antécédents d'arythmie ventriculaire nécessitant des médicaments
  • Hypocalcémie, hypomagnésémie, hyponatrémie ou hypokaliémie non contrôlées définies comme inférieures à la limite inférieure de la normale pour l'établissement malgré une supplémentation adéquate en électrolytes
  • Antécédents cliniquement importants de maladie du foie, y compris hépatite virale ou autre ou cirrhose