Vismodegib bei der Behandlung jüngerer Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Medulloblastom

Einschlusskriterien:

• Patienten mit einer histologisch bestätigten Diagnose eines Medulloblastoms, das rezidivierend, progressiv oder refraktär gegenüber der Standardtherapie ist und für die keine kurative Therapie bekannt ist

• Der Patient muss über ausreichendes archiviertes formalinfixiertes, paraffineingebettetes (FFPE) Primärtumormaterial für biologische Studien verfügen; insbesondere ist adäquates archiviertes FFPE-Tumormaterial entweder:

  • Ein FFPE-Block, in dem der Tumor vorzugsweise eine Fläche von mindestens 10 x 10 mm einnimmt, sofern verfügbar, und der frei von chirurgischen oder Verarbeitungsartefakten ist; Tumor im eingereichten FFPE-Block darf nicht aus dem CUSA-Trap-OR stammen
  • Vorzugsweise 15 x 5 µm-Schnitte, falls verfügbar, von einem FFPE-Gewebeblock, der den oben genannten Kriterien entspricht UND
  • Der Gewebeeinsendung ist eine Kopie des Pathologieberichts beizufügen
• Die Patienten müssen eine zweidimensional messbare Erkrankung im Gehirn oder Rückenmark haben, die als mindestens eine Läsion definiert ist, die in mindestens 2 Ebenen genau gemessen werden kann, um für diese Studie in Frage zu kommen
• Die Patienten müssen eine Körperoberfläche (BSA) von >= 0,67 m^2 und höchstens 2,5 m^2 haben
• Patienten mit neurologischen Defiziten sollten mindestens 1 Woche vor der Registrierung stabile Defizite haben; dies ist in der Datenbank zu dokumentieren
• Karnofsky-Leistungsstatus von >= 50 % bei Patienten > 16 Jahre oder Lansky-Leistungsstatus von >= 50 % bei Patienten >= 3 Jahre und =< 16 Jahre, bewertet innerhalb von zwei Wochen vor der Registrierung
• Muss sich von einer früheren behandlungsbedingten Toxizität erholt haben; keine andere myelosuppressive Chemotherapie oder Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (6 Wochen bei vorheriger Nitroharnstoffbehandlung)
• Die Decadron-Dosis sollte außerdem mindestens 1 Woche (7 Tage) vor Beginn der Therapie stabil bleiben oder abnehmen
• Strahlentherapie (XRT) >= 3 Monate vor Studieneintritt für kraniospinale Bestrahlung; >= 8 Wochen für lokale Bestrahlung des Primärtumors; >= 2 Wochen vor Studienbeginn zur fokalen Bestrahlung symptomatischer Metastasen
• Absetzen aller Kolonie-stimulierenden Faktoren > 1 Woche vor Studienbeginn (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [GCSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM CSF], Erythropoetin)
• Die vorherige Therapie umfasst eine Primärtherapie (einschließlich Strahlentherapie und Chemotherapie) und maximal 2 zusätzliche Salvage-Therapien; Patienten können sich nach Versagen der Primärtherapie für das Protokoll anmelden
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000 µL
• Thrombozytenzahl >= 50.000/µl (transfusionsunabhängig)
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl (kann Transfusionen von roten Blutkörperchen [RBC] erhalten)
• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein Serum-Kreatinin = < 1,5 mg/dL
• Serum-Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 2,5-fache institutionelle ULN für das Alter
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) (Aspartat-Aminotransferase [AST]) = < 2,5-fache institutionelle ULN für das Alter
• Alkalische Phosphatase = < 1,5-fache institutionelle ULN
• Serumalbumin >= 2,5 g/dl
• Der Patient muss sich von den signifikanten akuten Toxizitäten aller vorherigen Therapien erholt haben, bevor er an dieser Studie teilnimmt, und alle anderen in den Einschluss- und Ausschlusskriterien angegebenen Eignungskriterien erfüllen
• Eine Schwangerschaft sollte für 12 Monate nach der letzten Dosis von GDC-0449 bei Frauen im gebärfähigen Alter vermieden werden; weibliche Patienten im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen; Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 10-14 Tagen und innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von GDC-0449 (Serum oder Urin) einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) haben; ein Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) wird alle 4 Wochen verabreicht, wenn ihre Menstruationszyklen regelmäßig sind, oder alle 2 Wochen, wenn ihre Zyklen unregelmäßig sind, während der Studie innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung von GDC-0449; vor der Abgabe von GDC-0449 muss der Prüfarzt die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden durch die Patientin, die Daten des negativen Schwangerschaftstests und das Verständnis der Patientin bestätigen, dass GDC-0449 spontane Fehlgeburten oder Geburtsfehler verursacht; weibliche Patienten müssen während der Teilnahme an der Studie und für die 12 Monate nach der letzten Dosis zwei Formen akzeptabler Empfängnisverhütung anwenden, einschließlich einer Barrieremethode; alle Patientinnen sollten eine Beratung zur Empfängnisverhütung erhalten, entweder durch den Prüfarzt oder durch einen Geburtshelfer (OB), Gynäkologen oder einen anderen Arzt, der auf diesem Fachgebiet qualifiziert ist; wenn eine Frau im gebärfähigen Alter glaubt, dass ihre Verhütungsmethode versagt hat, sollte eine Notfallverhütung in Betracht gezogen werden; bei Verdacht auf Schwangerschaft sollte GDC-0449 sofort abgesetzt werden; zusätzlich muss ein positiver Urintest durch einen Serumschwangerschaftstest bestätigt werden; wenn bestätigt wird, dass die Patientin nicht schwanger ist, kann die Patientin die Behandlung mit GDC-0449 wieder aufnehmen; wenn eine Patientin während der Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis von GDC-0449 schwanger wird, oder wenn die Partnerin eines männlichen Patienten, der dem Arzneimittel ausgesetzt war, schwanger wird, während der männliche Patient GDC-0449 erhält, oder innerhalb von 12 Monaten danach die letzte Dosis von GDC-0449, muss der Prüfarzt benachrichtigt werden, um die Nachverfolgung der Ergebnisse zu erleichtern; Patientinnen sollten während dieser Studie kein Baby stillen; Patientinnen dürfen während der Behandlung mit GDC-0449 NIEMALS Eizellen spenden; Alle sexuell aktiven männlichen Probanden (einschließlich derjenigen, die sich einer Vasektomie unterzogen haben) sollten während der Studienbehandlung und für 12 Monate nach der letzten Dosis eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, da nicht bekannt ist, ob GDC-0449, das möglicherweise in der Samenflüssigkeit vorhanden ist, schwerwiegende Folgen haben würde oder lebensbedrohliche Geburtsfehler bei einem Fötus, der von der Partnerin eines männlichen Subjekts geboren wurde; Männer sollten auch während der Behandlung oder bis zu 12 Monate nach der letzten Dosis kein Sperma spenden
• Eine unterzeichnete Einverständniserklärung muss eingeholt werden, einschließlich für pharmakokinetische Studien gemäß den institutionellen Richtlinien

Ausschlusskriterien:

• Embryonaler Tumor des Zentralnervensystems (ZNS), außer Medulloblastom; zum Beispiel Patienten mit der Diagnose eines atypischen teratoiden/rhabdoiden Tumors (ATRT), eines primitiven neuroektodermalen Tumors (PNET) von einer nicht zerebellären Stelle innerhalb des Zentralnervensystems, eines Ependymoblastoms oder eines Medulloepithelioms
• Patienten mit einer klinisch signifikanten, nicht damit zusammenhängenden systemischen Erkrankung (schwerwiegende Infektionen oder signifikante Funktionsstörungen des Herzens, der Lunge, der Leber oder anderer Organe), die die Fähigkeit des Patienten, die Protokolltherapie zu tolerieren, beeinträchtigen oder wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen würden
• Patienten, die eine andere Krebstherapie oder medikamentöse Prüftherapie oder Warfarin erhalten
• Patienten, die nicht in der Lage sind, zu Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren oder Nachsorgeuntersuchungen zu erhalten, die zur Beurteilung der Toxizität der Therapie erforderlich sind

• Sonstiges: Die unten angegebenen Kriterien werden durch die Krankengeschichte bestätigt

  • Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken
  • Malabsorptionssyndrom oder ein anderer Zustand, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde
  • Geschichte der kongestiven Herzinsuffizienz
  • Vorgeschichte von ventrikulären Arrhythmien, die eine Medikation erforderten
  • Unkontrollierte Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie oder Hypokaliämie, definiert als weniger als die untere Normgrenze für die Einrichtung trotz adäquater Elektrolytergänzung
  • Klinisch bedeutsame Vorgeschichte einer Lebererkrankung, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Zirrhose