Висмодегиб в лечении молодых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной медуллобластомой

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом медуллобластомы, которая является рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной к стандартной терапии и для которой не существует известной лечебной терапии.

• У пациента должен быть адекватный архивный первичный опухолевой материал, фиксированный формалином и залитый в парафин (FFPE) для биологических исследований; в частности, адекватный архивный опухолевой материал FFPE:

  • Блок FFPE, предпочтительно, в котором опухоль занимает площадь не менее 10x10 мм, если таковая имеется, и не содержит хирургических артефактов или артефактов обработки; опухоль в представленном блоке FFPE не должна быть получена из ловушки CUSA ИЛИ
  • Предпочтительно срезы размером 15x5 мкм, если они доступны из блока ткани FFPE, соответствующего вышеуказанным критериям И
  • Представление ткани должно сопровождаться копией отчета о патологии.
• Пациенты должны иметь двухмерное измеримое заболевание головного или спинного мозга, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить как минимум в 2 плоскостях, чтобы иметь право на участие в этом исследовании.
• Пациенты должны иметь площадь поверхности тела (ППТ) >= 0,67 м ^ 2 и не более 2,5 м ^ 2
• Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели до регистрации; это должно быть задокументировано в базе данных
• Состояние работоспособности по Карновскому >= 50% у пациентов > 16 лет или состояние работоспособности по Лански >= 50% у пациентов >= 3 лет и =< 16 лет, оцененное в течение двух недель до регистрации
• Должен оправиться от предшествующей токсичности, связанной с лечением; отсутствие другой миелосупрессивной химиотерапии или иммунотерапии в течение 4 недель до включения в исследование (6 недель, если перед введением нитромочевины)
• Доза Декадрона также должна быть стабильной или снижаться в течение как минимум 1 недели (7 дней) до начала терапии.
• Лучевая терапия (XRT) >= 3 месяца до включения в исследование для краниоспинального облучения; >= 8 недель для местного облучения первичной опухоли; >= 2 недели до включения в исследование для фокального облучения симптоматических метастатических очагов
• Отключение всех колониестимулирующих факторов > за 1 неделю до включения в исследование (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [GCSF], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [GM CSF], эритропоэтин)
• Предшествующая терапия будет включать первичную терапию (включая лучевую терапию и химиотерапию) и максимум 2 дополнительные спасительные терапии; пациенты могут присоединиться к протоколу после неудачи на первичной терапии
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1000 мкл
• Количество тромбоцитов >= 50 000/мкл (независимо от переливания крови)
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл (можно получить переливание эритроцитов [эритроцитарной массы])
• Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 м^2 или креатинин сыворотки =< 1,5 мг/дл
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста
• Сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (АЛТ) (аланинаминотрансфераза [АЛТ]) = < 2,5 раза выше установленной ВГН для возраста
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) (аспартатаминотрансфераза [AST]) = < 2,5 раза выше установленной ВГН для возраста
• Щелочная фосфатаза = <1,5 раза выше установленной ВГН
• Сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл
• Пациент должен оправиться от значительной острой токсичности всей предшествующей терапии до включения в это исследование и соответствовать всем другим критериям приемлемости, указанным в критериях включения и исключения.
• Следует избегать беременности в течение 12 месяцев после последней дозы GDC-0449 для женщин детородного возраста; пациентки детородного возраста не должны быть беременными или кормящими грудью; пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 24 часов до начала лечения.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 10-14 дней и в течение 24 часов до первой дозы GDC-0449 (сыворотка или моча); тест на беременность (сыворотка или моча) будет проводиться каждые 4 недели, если их менструальные циклы регулярны, или каждые 2 недели, если их циклы нерегулярны во время исследования в течение 24-часового периода до введения GDC-0449; перед выдачей GDC-0449 исследователь должен подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить понимание пациенткой того, что GDC-0449 вызывает самопроизвольный аборт или врожденные дефекты; пациенты женского пола должны использовать две формы приемлемой контрацепции, в том числе один барьерный метод во время участия в исследовании и в течение 12 месяцев после последней дозы; все пациенты должны получать консультации по вопросам контрацепции либо у исследователя, либо у акушера (акушера), гинеколога или другого врача, имеющего квалификацию в этой области знаний; если женщина детородного возраста считает, что ее метод контрацепции не сработал, следует рассмотреть вопрос об экстренной контрацепции; если у пациентки есть подозрение на беременность, прием GDC-0449 следует немедленно прекратить; кроме того, положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность; если подтверждено, что пациентка не беременна, пациентка может возобновить прием GDC-0449; если женщина-пациент забеременеет во время терапии или в течение 12 месяцев после последней дозы GDC-0449, или если женщина-партнер пациента-мужчины, подвергшегося воздействию препарата, забеременеет, пока пациент-мужчина получает GDC-0449, или в течение 12 месяцев после о последней дозе GDC-0449 исследователь должен быть уведомлен, чтобы облегчить последующее наблюдение; пациентки женского пола не должны кормить ребенка грудью во время этого исследования; пациентки женского пола НИКОГДА не должны сдавать яйцеклетки во время лечения с помощью GDC-0449; все сексуально активные субъекты мужского пола (включая тех, кто перенес вазэктомию) должны использовать барьерную форму контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 12 месяцев после последней дозы, поскольку неизвестно, может ли GDC-0449, который может присутствовать в семенной жидкости, вызвать серьезные или опасные для жизни врожденные дефекты у плода, рожденного партнершей женского пола субъекта мужского пола; мужчинам также не следует сдавать сперму во время лечения или в течение 12 месяцев после последней дозы.
• Должно быть получено подписанное информированное согласие, в том числе для фармакокинетического исследования в соответствии с институциональными рекомендациями.

Критерий исключения:

• Эмбриональная опухоль центральной нервной системы (ЦНС), отличная от медуллобластомы; например, пациенты с диагнозом атипичная тератоидная/рабдоидная опухоль (ATRT), примитивная нейроэктодермальная опухоль (PNET) вне мозжечковой локализации в центральной нервной системе, эпендимобластома или медуллоэпителиома
• Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (серьезные инфекции или значительная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которые могут поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию или могут повлиять на процедуры или результаты исследования.
• Пациенты, получающие любую другую противораковую или экспериментальную лекарственную терапию или варфарин
• Пациенты, которые не могут вернуться для повторных посещений или получить последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии.

• Другое: приведенные ниже критерии подтверждены историей болезни пациента.

  • Невозможность проглотить капсулы
  • Синдром мальабсорбции или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию
  • Застойная сердечная недостаточность в анамнезе
  • Наличие в анамнезе желудочковой аритмии, требующей медикаментозного лечения.
  • Неконтролируемая гипокальциемия, гипомагниемия, гипонатриемия или гипокалиемия, определяемая как меньше нижнего предела нормы для учреждения, несмотря на адекватное добавление электролитов
  • Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит или цирроз.