Vismodegib nel trattamento di pazienti più giovani con medulloblastoma ricorrente o refrattario

Criterio di inclusione:

• Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di medulloblastoma ricorrente, progressivo o refrattario alla terapia standard e per i quali non esiste una terapia curativa nota

• - Il paziente deve disporre di un adeguato materiale tumorale primario fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) per gli studi di biologia; in particolare, il materiale tumorale FFPE archiviato adeguato è:

  • Un blocco FFPE, preferibilmente in cui il tumore occupa un'area di almeno 10x10 mm se disponibile, ed è privo di artefatti chirurgici o di lavorazione; il tumore nel blocco FFPE inviato non deve essere stato ottenuto dalla trappola CUSA OPPURE
  • Preferibilmente sezioni da 15x5µm se disponibili da un blocco di tessuto FFPE conforme ai criteri di cui sopra E
  • La presentazione del tessuto deve essere accompagnata da una copia del referto patologico
• I pazienti devono avere una malattia misurabile bidimensionalmente nel cervello o nel midollo spinale definita come almeno una lesione che può essere misurata con precisione in almeno 2 piani per essere ammissibili a questo studio
• I pazienti devono avere una superficie corporea (BSA) >= 0,67 m^2 e al massimo 2,5 m^2
• I pazienti con deficit neurologici devono avere deficit stabili per almeno 1 settimana prima della registrazione; questo deve essere documentato nel database
• Karnofsky performance status >= 50% nei pazienti > 16 anni, o Lansky performance status >= 50% nei pazienti >= 3 anni e =< 16 anni, valutato entro due settimane prima della registrazione
• Deve essersi ripreso dalla precedente tossicità correlata al trattamento; nessun'altra chemioterapia mielosoppressiva o immunoterapia entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (6 settimane se precedente nitrosurea)
• Anche la dose di Decadron deve essere stabile o in diminuzione per almeno 1 settimana (7 giorni) prima dell'inizio della terapia
• Radioterapia (XRT) >= 3 mesi prima dell'ingresso nello studio per irradiazione craniospinale; >= 8 settimane per irradiazione locale al tumore primario; >= 2 settimane prima dell'ingresso nello studio per irradiazione focale per siti metastatici sintomatici
• Fuori da tutti i fattori stimolanti le colonie > 1 settimana prima dell'ingresso nello studio (fattore stimolante le colonie di granulociti [GCSF], fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi [GM CSF], eritropoietina)
• La terapia precedente includerà la terapia primaria (incluse radioterapia e chemioterapia) e un massimo di 2 terapie di salvataggio aggiuntive; i pazienti possono iscriversi al protocollo dopo il fallimento della terapia primaria
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000 µL
• Conta piastrinica >= 50.000/uL (indipendente dalla trasfusione)
• Emoglobina >= 8,0 gm/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi [RBC])
• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 o creatinina sierica = < 1,5 mg/dL
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per l'età
• Transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 2,5 volte l'ULN istituzionale per età
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST]) = < 2,5 volte l'ULN istituzionale per età
• Fosfatasi alcalina =< 1,5 volte l'ULN istituzionale
• Albumina sierica >= 2,5 g/dL
• Il paziente deve essersi ripreso dalle significative tossicità acute di tutte le terapie precedenti prima di entrare in questo studio e soddisfare tutti gli altri criteri di ammissibilità specificati nei Criteri di inclusione ed esclusione
• La gravidanza deve essere evitata per 12 mesi dopo l'ultima dose di GDC-0449 per le donne in età fertile; le pazienti di sesso femminile in età fertile non devono essere in gravidanza o in allattamento; le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 10-14 giorni ed entro 24 ore prima della prima dose di GDC-0449 (siero o urina); un test di gravidanza (siero o urina) verrà somministrato ogni 4 settimane se i loro cicli mestruali sono regolari o ogni 2 settimane se i loro cicli sono irregolari durante lo studio entro il periodo di 24 ore prima della somministrazione di GDC-0449; prima di dispensare GDC-0449, lo sperimentatore deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi, le date del test di gravidanza negativo e confermare la comprensione da parte della paziente della GDC-0449 per causare aborto spontaneo o difetti alla nascita; alle pazienti di sesso femminile è richiesto di utilizzare due forme di contraccezione accettabile, compreso un metodo di barriera durante la partecipazione allo studio e per i 12 mesi successivi all'ultima dose; tutti i pazienti devono ricevere consulenza contraccettiva dallo sperimentatore o da un ostetrico (OB), ginecologo o altro medico qualificato in quest'area di competenza; se una donna in età fertile ritiene che il suo metodo contraccettivo abbia fallito, deve essere presa in considerazione la contraccezione di emergenza; se si sospetta che una paziente sia incinta, GDC-0449 deve essere immediatamente interrotto; inoltre, un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero; se viene confermato che la paziente non è incinta, la paziente può riprendere la somministrazione di GDC-0449; se una paziente rimane incinta durante la terapia o entro 12 mesi dopo l'ultima dose di GDC-0449, o se la partner di un paziente maschio esposto al farmaco rimane incinta mentre il paziente maschio sta ricevendo GDC-0449 o entro 12 mesi dopo l'ultima dose di GDC-0449, lo sperimentatore deve essere informato al fine di facilitare il follow-up dei risultati; le pazienti di sesso femminile non devono allattare un bambino durante questo studio; le pazienti di sesso femminile non devono MAI donare ovuli durante il trattamento con GDC-0449; tutti i soggetti di sesso maschile sessualmente attivi (inclusi quelli sottoposti a vasectomia) devono utilizzare una forma contraccettiva di barriera durante il trattamento in studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose poiché non è noto se il GDC-0449 che potrebbe essere presente nel liquido seminale possa causare gravi o difetti congeniti potenzialmente letali in un feto nato dalla partner femminile di un soggetto maschio; anche i maschi non devono donare sperma durante il trattamento o fino a 12 mesi dopo l'ultima dose
• Il consenso informato firmato deve essere ottenuto anche per lo studio di farmacocinetica secondo le linee guida istituzionali

Criteri di esclusione:

• Tumore embrionale del sistema nervoso centrale (SNC) diverso dal medulloblastoma; ad esempio, pazienti con diagnosi di tumore teratoide/rabdoide atipico (ATRT), tumore neuroectodermico primitivo (PNET) da un sito non cerebellare all'interno del sistema nervoso centrale, ependimoblastoma o medulloepitelioma
• Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo o potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio
• Pazienti che ricevono qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale o warfarin
• Pazienti con impossibilità di tornare per le visite di follow-up o ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia

• Altro: i criteri sotto indicati sono confermati dall'anamnesi del paziente

  • Incapacità di deglutire le capsule
  • Sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia
  • Storia di aritmia ventricolare che richiede farmaci
  • Ipocalcemia incontrollata, ipomagnesiemia, iponatriemia o ipokaliemia definita come inferiore al limite inferiore della norma per l'istituto nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti
  • Storia clinicamente importante di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altra natura o cirrosi