Vismodegib til behandling af yngre patienter med tilbagevendende eller refraktær medulloblastom

Inklusionskriterier:

• Patienter med en histologisk bekræftet diagnose medulloblastom, som er tilbagevendende, progressiv eller refraktær over for standardbehandling, og for hvilke der ikke er kendt helbredende behandling

• Patienten skal have tilstrækkeligt arkiveret formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) primært tumormateriale til biologiske undersøgelser; specifikt er tilstrækkeligt arkiverende FFPE-tumormateriale enten:

  • En FFPE-blok, fortrinsvis hvor tumor optager et areal på mindst 10x10 mm, hvis tilgængelig, og er fri for kirurgiske eller behandlingsartefakter; tumor i den indsendte FFPE-blok må ikke være opnået fra CUSA-fælden OR
  • Fortrinsvis 15x5µm sektioner, hvis de er tilgængelige fra en FFPE-vævsblok, der opfylder ovenstående kriterier OG
  • Vævsindsendelse skal være ledsaget af en kopi af patologirapporten
• Patienter skal have bidimensionelt målbar sygdom i hjernen eller rygmarven defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst 2 planer for at være berettiget til denne undersøgelse
• Patienter skal have et kropsoverfladeareal (BSA) på >= 0,67m^2 og højst 2,5m^2
• Patienter med neurologiske defekter bør have underskud, der er stabile i minimum 1 uge før registrering; dette skal dokumenteres i databasen
• Karnofsky præstationsstatus på >= 50 % hos patienter > 16 år eller Lansky præstationsstatus på >= 50 % hos patienter >= 3 år og =< 16 år, vurderet inden for to uger før registrering
• Skal være kommet sig over tidligere behandlingsrelateret toksicitet; ingen anden myelosuppressiv kemoterapi eller immunterapi inden for 4 uger før studiestart (6 uger hvis tidligere nitrosurea)
• Decadron dosis bør også være stabil eller faldende i mindst 1 uge (7 dage) før påbegyndelse af behandlingen
• Strålebehandling (XRT) >= 3 måneder før studiestart for kraniospinal bestråling; >= 8 uger for lokal bestråling til primær tumor; >= 2 uger før studiestart for fokal bestråling for symptomatiske metastatiske steder
• Fra alle kolonistimulerende faktorer > 1 uge før studiestart (granulocytkolonistimulerende faktor [GCSF], granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor [GM CSF], erythropoietin)
• Forudgående terapi vil omfatte primær terapi (herunder strålebehandling og kemoterapi) og maksimalt 2 yderligere redningsterapier; patienter kan tilmelde sig protokollen efter fejl på primær terapi
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000 µL
• Blodpladetal >= 50.000/uL (transfusionsuafhængig)
• Hæmoglobin >= 8,0 gm/dL (kan modtage røde blodlegemer [RBC] transfusioner)
• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller en serumkreatinin =< 1,5 mg/dL
• Serum Total Bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Serum glutaminsyre-pyrodruevin transaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 2,5 gange institutionel ULN for alder
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST]) =< 2,5 gange institutionel ULN for alder
• Alkalisk fosfatase =< 1,5 gange institutionel ULN
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL
• Patienten skal være kommet sig over de betydelige akutte toksiciteter fra al tidligere behandling, før han går ind i denne undersøgelse og opfylde alle andre berettigelseskriterier specificeret i inklusions- og eksklusionskriterierne
• Graviditet bør undgås i 12 måneder efter den sidste dosis af GDC-0449 til kvinder i den fødedygtige alder; kvindelige patienter i den fødedygtige alder må ikke være gravide eller ammende; kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 24 timer før påbegyndelse af behandlingen
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 10-14 dage og inden for 24 timer før den første dosis af GDC-0449 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil blive administreret hver 4. uge, hvis deres menstruationscyklus er regelmæssig eller hver 2. uge, hvis deres cyklus er uregelmæssig, mens de er under undersøgelse inden for 24-timersperioden forud for administrationen af ​​GDC-0449; forud for udlevering af GDC-0449 skal investigator bekræfte og dokumentere patientens brug af to svangerskabsforebyggende metoder, datoer for negativ graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af, at GDC-0449 forårsager spontan abort eller fødselsdefekter; kvindelige patienter skal bruge to former for acceptabel prævention, herunder én barrieremetode under deltagelse i undersøgelsen og i de 12 måneder efter den sidste dosis; alle patienter bør modtage præventionsrådgivning enten af ​​investigatoren eller af en fødselslæge (OB), gynækolog eller anden læge, der er kvalificeret inden for dette ekspertiseområde; hvis en kvinde i den fødedygtige alder mener, at hendes præventionsmetode har slået fejl, bør nødprævention overvejes; hvis en patient mistænkes for at være gravid, bør GDC-0449 straks seponeres; desuden skal en positiv urintest bekræftes ved en serumgraviditetstest; hvis det bekræftes, at patienterne ikke er gravide, kan patienten genoptage doseringen med GDC-0449; hvis en kvindelig patient bliver gravid under behandlingen eller inden for 12 måneder efter den sidste dosis af GDC-0449, eller hvis den kvindelige partner til en mandlig patient, der er udsat for lægemidlet, bliver gravid, mens den mandlige patient får GDC-0449 eller inden for 12 måneder efter den sidste dosis af GDC-0449, skal investigator underrettes for at lette resultatopfølgningen; kvindelige patienter bør ikke amme en baby under denne undersøgelse; kvindelige patienter må ALDRIG donere æg, mens de behandles med GDC-0449; alle seksuelt aktive mandlige forsøgspersoner (inklusive dem, der har gennemgået vasektomi) bør anvende en barriereform for prævention under undersøgelsesbehandlingen og i 12 måneder efter den sidste dosis, da det ikke vides, om GDC-0449, der kan være til stede i sædvæske, ville forårsage alvorlige eller livstruende fødselsdefekter hos et foster født af en mands kvindelige partner; mænd bør heller ikke donere sæd under behandlingen eller op til 12 måneder efter den sidste dosis
• Underskrevet informeret samtykke skal indhentes, herunder til farmakokinetisk undersøgelse i henhold til institutionelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• embryonal tumor i centralnervesystemet (CNS) bortset fra medulloblastom; for eksempel patienter med diagnosen atypisk teratoid/rhabdoid tumor (ATRT), primitiv neuroektodermal tumor (PNET) fra et ikke-cerebellært sted i centralnervesystemet, ependymoblastom eller medulloepitheliom
• Patienter med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner eller signifikant dysfunktion af hjerte, lunge, lever eller andre organer), som ville kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling eller sandsynligvis ville forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne
• Patienter, der modtager anden anticancer- eller forsøgsmedicinsk behandling eller warfarin
• Patienter med manglende evne til at vende tilbage til opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi

• Andet: nedenfor angivne kriterier bekræftes af patienthistorien

  • Manglende evne til at sluge kapsler
  • Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enteral absorption
  • Historie om kongestiv hjertesvigt
  • Anamnese med ventrikulær arytmi, der kræver medicin
  • Ukontrolleret hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi eller hypokaliæmi defineret som mindre end den nedre normalgrænse for institutionen på trods af tilstrækkelig elektrolyttilskud
  • Klinisk vigtig historie med leversygdom, herunder viral eller anden hepatitis eller skrumpelever