Studie av de patofysiologiske mekanismene som er involvert i blødningshendelser (LOWE)

Introduksjon: Lowe syndrom (LS), også kjent som oculocerebrorenal syndrome of Lowe (OCRL), er en sjelden X-bundet tilstand karakterisert ved medfødt grå stær, defekt nyretubulicellefunksjon, muskelhypotoni og varierende grader av mental retardasjon. Pasienter med LS krever hyppig kirurgi, hvorav noen er assosiert med en alvorlig blødningsrisiko, slik som skoliosereduksjon, hofteoperasjon eller øyekirurgi. I en nylig retrospektiv klinisk undersøkelse av franske LS-pasienter observerte vi en unormal frekvens av blødningshendelser, hvorav noen hadde dramatiske utfall. LS er forårsaket BYMUTASJONER i OCRL-genet, som koder for OCRL, en inositolpolyfosfat 5-fosfatase. Det foretrukne OCRL-substratet er membranfosfolipidfosfatidylinositol-4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2). OCRL inneholder også et Rho GTPase-aktiverende protein(GAP)-lignende domene som deltar i reguleringen av Rho-proteiner (Rho, Rac, Cdc42), som GTPase-aktiverende proteiner eller ved å formidle i protein-protein-interaksjoner. PtdIns(4,5)P2 og Rho-avhengig signalering spiller en sentral rolle i mange viktige cellulære prosesser, inkludert vesikulær trafficking og cytoskjelettorganisering som begge er svært viktige for blodplatefunksjonen. Modulering av PtdIns(4,5)P2-nivåer og/eller Rho-avhengig signalering forventes derfor å påvirke blodplatefunksjonen.

Basert på den kliniske observasjonen testet vi om hemoragisk symptom hos 6 Lowe-pasienter kunne være relatert til homeostase-avvik, og vi fant at alle de seks pasientene hadde en forlenget lukketid testet med PFA100-analysator (Platelet Function Analyzer). Disse resultatene ble målt i fravær av forstyrrende faktor som anemi, trombopeni eller mangel på von Willebrand-faktor, noe som tyder på blodplatedysfunksjon.

Studiebegrunnelse:

Forståelsen av fysiopatologien involvert i den unormale blødningsrisikoen er av stor interesse når det gjelder forebygging og klinisk behandling hos Lowe-pasienter som krever hyppig kirurgisk behandling.

Mål:

Hovedmålet med studien er å bekrefte tilstedeværelsen av blodplatedysfunksjon ved Lowe syndrom og å karakterisere denne abnormiteten. De sekundære målene er å avgjøre en funksjonstest som gjør det mulig å oppdage pasienter med økende blødningsrisiko. Dessuten kunne vi avgjøre om blodplater er en interessant cellulær modell, lett tilgjengelig, for ytterligere OCRL1-studier hos Lowe-pasienter.

Metoder:

Vi vil undersøke blodplateaktiveringsrespons i 15 Lowe-tilfeller og 15 normale tilfeller. Evalueringskriteriene vil inkludere PFA100, THROMBOELASTOMETRY (ROTEM), aggregering, sekresjon, adhesjon i et flukssystem og koagel-retraksjon. Vi vil også sammenligne molekylære (fosfoproteiner, fosfolipid...) og strukturelle modifikasjoner av den ikke-aktiverte blodplaten og den aktiverende blodplaten.

Konklusjon:

Karakteriseringen av en blodplateaktiveringsabnormitet hos Lowe-pasienter kan føre til store fordeler for pasientene med systematisk homeostase-screening og spesielle forholdsregler før operasjon, ofte nødvendig i denne multisystemiske tilstanden. Dessuten kan denne studien bidra til å gå videre inn i PI(4,5)P2-signalveier og kan gi ledetråder til sammenhengen mellom disse prosessene i normal metabolisme og sykdomstilstander.