Estudio de los mecanismos fisiopatológicos implicados en los eventos hemorrágicos (LOWE)

Introducción: El síndrome de Lowe (LS), también conocido como síndrome oculocerebrorrenal de Lowe (OCRL), es una condición rara ligada al cromosoma X caracterizada por cataratas congénitas, función defectuosa de las células del túbulo renal, hipotonía muscular y grados variables de retraso mental. Los pacientes con SL requieren cirugía frecuente, algunas de las cuales se asocian con un riesgo hemorrágico severo, como la reducción de escoliosis, la cirugía de cadera o la cirugía ocular. En una encuesta clínica retrospectiva reciente de pacientes franceses con LS, observamos una tasa anormal de eventos hemorrágicos, algunos de los cuales tuvieron resultados dramáticos. La LS es causada POR MUTACIONES en el gen OCRL, que codifica OCRL, una inositol polifosfato 5-fosfatasa. El sustrato OCRL preferido es el fosfolípido de membrana fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PtdIns(4,5)P2). OCRL también contiene un dominio similar a la proteína activadora de GTPasa Rho (GAP) que participa en la regulación de las proteínas Rho (Rho, Rac, Cdc42), como proteínas activadoras de GTPasa o mediando en interacciones proteína-proteína. La señalización dependiente de PtdIns(4,5)P2 y Rho juega un papel central en muchos procesos celulares importantes, incluido el tráfico vesicular y la organización del citoesqueleto, ambos muy importantes para la función plaquetaria. Por lo tanto, se esperaría que la modulación de los niveles de PtdIns(4,5)P2 y/o la señalización dependiente de Rho afectara la función plaquetaria.

Con base en la observación clínica, probamos si los síntomas hemorrágicos de 6 pacientes de Lowe podrían estar relacionados con anomalías en la homeostasis y descubrimos que los seis pacientes tenían un tiempo de cierre prolongado evaluado por el analizador PFA100 (Platelet Function Analyzer). Estos resultados se midieron en ausencia de factores de interferencia como anemia, trombopenia o deficiencia del factor de von Willebrand, lo que sugiere una disfunción plaquetaria.

Justificación del estudio:

La comprensión de la fisiopatología implicada en el riesgo hemorrágico anormal es de gran interés en términos de prevención y manejo clínico en pacientes de Lowe que requieren atención quirúrgica frecuente.

Objetivos:

El principal objetivo del estudio es confirmar la presencia de disfunción plaquetaria en el síndrome de Lowe y caracterizar esta anomalía. Los objetivos secundarios son establecer una prueba funcional que permita la detección de pacientes con riesgo hemorrágico creciente. Además, pudimos determinar si la plaqueta es un modelo celular interesante, fácilmente disponible, para futuros estudios de OCRL1 en pacientes de Lowe.

Métodos:

Investigaremos la respuesta de activación plaquetaria en 15 casos Lowe y 15 casos normales. Los criterios de evaluación incluirán el PFA100, TROMBOELASTOMETRÍA (ROTEM), agregación, secreción, adhesión en un sistema de flujo y retracción del coágulo. También compararemos las modificaciones moleculares (fosfoproteínas, fosfolípidos...) y estructurales de la plaqueta no activada y de la plaqueta activadora.

Conclusión:

La caracterización de una anomalía en la activación de las plaquetas en pacientes de Lowe podría generar un gran beneficio para los pacientes con exámenes sistemáticos de homeostasis y reglas de precauciones especiales antes de la cirugía, que a menudo se requieren en esta afección multisistémica. Además, este estudio podría contribuir a profundizar en las vías de señalización de PI(4,5)P2 y proporcionar pistas sobre la interrelación entre estos procesos en el metabolismo normal y los estados patológicos.