Estudo dos Mecanismos Fisiopatológicos Envolvidos em Eventos Hemorrágicos (LOWE)

Introdução: A síndrome de Lowe (SL), também conhecida como síndrome oculocerebrorrenal de Lowe (OCRL), é uma condição rara ligada ao cromossomo X caracterizada por catarata congênita, disfunção das células dos túbulos renais, hipotonia muscular e graus variáveis ​​de retardo mental. Pacientes com SL requerem cirurgia frequente, algumas das quais estão associadas a um risco hemorrágico grave, como redução de escoliose, cirurgia de quadril ou cirurgia ocular. Em uma recente pesquisa clínica retrospectiva de pacientes franceses com SL, observamos uma taxa anormal de eventos hemorrágicos, alguns dos quais tiveram desfechos dramáticos. A LS é causada POR MUTAÇÕES no gene OCRL, que codifica OCRL, um inositol polifosfato 5-fosfatase. O substrato OCRL preferido é o fosfolípido de membrana fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PtdIns(4,5)P2). O OCRL também contém um domínio semelhante à proteína ativadora de GTPase Rho (GAP) que participa da regulação de proteínas Rho (Rho, Rac, Cdc42), como proteínas ativadoras de GTPase ou mediando interações proteína-proteína. PtdIns(4,5)P2 e a sinalização dependente de Rho desempenham um papel central em muitos processos celulares importantes, incluindo tráfego vesicular e organização do citoesqueleto, ambos muito importantes para a função plaquetária. Assim, espera-se que a modulação dos níveis de PtdIns(4,5)P2 e/ou a sinalização dependente de Rho afetem a função plaquetária.

Com base na observação clínica, testamos se o sintoma hemorrágico de 6 pacientes de Lowe poderia estar relacionado a anormalidades da homeostase e descobrimos que todos os seis pacientes tiveram um tempo de fechamento prolongado testado pelo analisador PFA100 (Platelet Function Analyzer). Esses resultados foram medidos na ausência de fator interferente, como anemia, trombopenia ou deficiência do fator de von Willebrand, sugerindo assim disfunção plaquetária.

Justificativa do estudo:

A compreensão da fisiopatologia implicada no risco hemorrágico anormal é de grande interesse em termos de prevenção e manejo clínico em pacientes de Lowe que requerem cuidados cirúrgicos frequentes.

Objetivos.

O principal objetivo do estudo é confirmar a presença de disfunção plaquetária na síndrome de Lowe e caracterizar essa anormalidade. Os objetivos secundários são estabelecer um teste funcional que permita a detecção de pacientes com risco hemorrágico crescente. Além disso, poderíamos determinar se a plaqueta é um modelo celular interessante, facilmente disponível, para futuros estudos de OCRL1 em ​​pacientes de Lowe.

Métodos:

Investigaremos a resposta de ativação plaquetária em 15 casos Lowe e 15 casos normais. Os critérios de avaliação incluirão o PFA100, TROMBOELASTOMETRIA (ROTEM), agregação, secreção, adesão em sistema de fluxo e retração do coágulo. Também compararemos modificações moleculares (fosfoproteínas, fosfolipídeos...) e estruturais da plaqueta não ativada e da plaqueta ativadora.

Conclusão:

A caracterização de uma anormalidade de ativação plaquetária em pacientes com Lowe pode levar a grandes benefícios para os pacientes com triagem sistemática da homeostase e regras de precauções especiais antes da cirurgia, muitas vezes necessárias nessa condição multissistêmica. Além disso, este estudo pode contribuir para aprofundar as vias de sinalização do PI(4,5)P2 e fornecer pistas sobre a inter-relação entre esses processos no metabolismo normal e nos estados patológicos.