Étude des mécanismes physiopathologiques impliqués dans les événements hémorragiques (LOWE)

Introduction : Le syndrome de Lowe (LS), également connu sous le nom de syndrome oculo-cérébrorénal de Lowe (OCRL), est une affection rare liée à l'X caractérisée par des cataractes congénitales, une fonction cellulaire des tubules rénaux défectueuse, une hypotonie musculaire et des degrés variables de retard mental. Les patients atteints de LS nécessitent des interventions chirurgicales fréquentes, dont certaines sont associées à un risque hémorragique sévère, telles que la réduction de la scoliose, la chirurgie de la hanche ou la chirurgie des yeux. Dans une récente enquête clinique rétrospective auprès de patients français atteints du LS, nous avons observé un taux anormal d'événements hémorragiques, dont certains ont eu des conséquences dramatiques. Le LS est causé par des BYMUTATIONS dans le gène OCRL, qui code pour OCRL, une inositol polyphosphate 5-phosphatase. Le substrat OCRL préféré est le phospholipide membranaire phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PtdIns(4,5)P2). OCRL contient également un domaine de type Rho GTPase-activating protein (GAP) qui participe à la régulation des protéines Rho (Rho, Rac, Cdc42), en tant que protéines activant la GTPase ou en intervenant dans les interactions protéine-protéine. PtdIns(4,5)P2 et la signalisation dépendante de Rho jouent un rôle central dans de nombreux processus cellulaires importants, notamment le trafic vésiculaire et l'organisation du cytosquelette, qui sont tous deux très importants pour la fonction plaquettaire. Ainsi, la modulation des niveaux de PtdIns(4,5)P2 et/ou la signalisation dépendante de Rho devraient avoir un impact sur la fonction plaquettaire.

Sur la base de l'observation clinique, nous avons testé si le symptôme hémorragique de 6 patients de Lowe pouvait être lié à des anomalies de l'homéostasie et nous avons constaté que les six patients avaient un temps de fermeture prolongé testé par l'analyseur PFA100 (Platelet Function Analyzer). Ces résultats ont été mesurés en l'absence de facteur interférant comme l'anémie, la thrombopénie ou le déficit en facteur von Willebrand, suggérant ainsi un dysfonctionnement plaquettaire.

Justification de l'étude :

La compréhension de la physiopathologie impliquée dans le risque hémorragique anormal est d'un intérêt majeur en terme de prévention et de prise en charge clinique chez les patients de Lowe nécessitant des soins chirurgicaux fréquents.

Objectifs:

L'objectif principal de l'étude est de confirmer la présence d'un dysfonctionnement plaquettaire dans le syndrome de Lowe et de caractériser cette anomalie. Les objectifs secondaires sont de mettre en place un test fonctionnel permettant de détecter les patients à risque hémorragique croissant. De plus, nous avons pu déterminer si la plaquette est un modèle cellulaire intéressant, facilement disponible, pour d'autres études OCRL1 chez les patients de Lowe.

Méthodes :

Nous étudierons la réponse d'activation plaquettaire dans 15 cas de Lowe et 15 cas normaux. Les critères d'évaluation comprendront le PFA100, la THROMBOÉLASTOMÉTRIE (ROTEM), l'agrégation, la sécrétion, l'adhésion dans un système de flux et la rétraction du caillot. Nous comparerons également les modifications moléculaires (phospho-protéines, phospholipides...) et structurales de la plaquette non activée et de la plaquette activatrice.

Conclusion:

La caractérisation d'une anomalie d'activation plaquettaire chez les patients de Lowe pourrait apporter un bénéfice majeur pour les patients avec un dépistage systématique de l'homéostasie et des règles de précautions particulières avant la chirurgie, souvent requises dans cette affection multisystémique. De plus, cette étude pourrait contribuer à approfondir les voies de signalisation PI(4,5)P2 et fournir des indices sur l'interrelation entre ces processus dans le métabolisme normal et les états pathologiques.