Undersøgelse af de patofysiologiske mekanismer involveret i blødningshændelser (LOWE)

Introduktion: Lowe syndrom (LS), også kendt som oculocerebrorenal syndrom of Lowe (OCRL), er en sjælden X-bundet tilstand karakteriseret ved medfødt grå stær, defekt nyretubuli-cellefunktion, muskulær hypotoni og varierende grader af mental retardering. Patienter med LS kræver hyppig operation, hvoraf nogle er forbundet med en alvorlig blødningsrisiko, såsom skoliosereduktion, hofteoperation eller øjenoperation. I en nylig retrospektiv klinisk undersøgelse af franske LS-patienter observerede vi en unormal frekvens af hæmoragiske hændelser, hvoraf nogle havde dramatiske udfald. LS er forårsaget BYMUTATIONER i OCRL genet, som koder for OCRL, en inositol polyphosphat 5-phosphatase. Det foretrukne OCRL-substrat er membran-phospholipid-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PtdIns(4,5)P2). OCRL indeholder også et Rho GTPase-aktiverende protein(GAP)-lignende domæne, der deltager i reguleringen af ​​Rho-proteiner (Rho, Rac, Cdc42), som GTPase-aktiverende proteiner eller ved at mediere i protein-protein-interaktioner. PtdIns(4,5)P2 og Rho-afhængig signalering spiller en central rolle i mange vigtige cellulære processer, herunder vesikulær trafficking og cytoskeletorganisering, som begge er meget vigtige for blodpladefunktionen. Modulation af PtdIns(4,5)P2-niveauer og/eller Rho-afhængig signalering forventes således at påvirke blodpladefunktionen.

Baseret på den kliniske observation testede vi, om hæmoragisk symptom hos 6 Lowe-patienter kunne relateres til homeostase-abnormiteter, og vi fandt, at alle de seks patienter havde en forlænget lukketid testet med PFA100-analysator (Platelet Function Analyzer). Disse resultater blev målt i fravær af interfererende faktor såsom anæmi, trombopeni eller von Willebrand-faktormangel, hvilket tyder på blodpladedysfunktion.

Studiebegrundelse:

Forståelsen af ​​den fysiopatologi, der er impliceret i den unormale hæmoragiske risiko, er af stor interesse med hensyn til forebyggelse og klinisk behandling hos Lowe-patienter, som kræver hyppig kirurgisk behandling.

Mål:

Hovedformålet med undersøgelsen er at bekræfte tilstedeværelsen af ​​blodpladedysfunktion i Lowe syndrom og at karakterisere denne abnormitet. Det sekundære mål er at afgøre en funktionstest, der tillader påvisning af patienter med stigende blødningsrisiko. Desuden kunne vi afgøre, om blodplader er en interessant cellulær model, let tilgængelig, til yderligere OCRL1-undersøgelser hos Lowe-patienter.

Metoder:

Vi vil undersøge blodpladeaktiveringsrespons i 15 Lowe-tilfælde og 15 normale tilfælde. Evalueringskriterierne vil omfatte PFA100, THROMBOELASTOMETRY (ROTEM), aggregering, sekretion, adhæsion i et fluxsystem og koageltilbagetrækning. Vi vil også sammenligne molekylære (phospho-proteiner, phospholipid...) og strukturelle modifikationer af den ikke-aktiverede blodplade og af aktiverende blodplader.

Konklusion:

Karakteriseringen af ​​en blodpladeaktiveringsabnormitet hos Lowe-patienter kan føre til store fordele for patienterne med systematisk homeostase-screening og særlige forholdsregler før operation, ofte påkrævet i denne multisystemiske tilstand. Desuden kunne denne undersøgelse bidrage til at gå længere ind i PI(4,5)P2-signalveje og kan give fingerpeg om sammenhængen mellem disse processer i normal metabolisme og sygdomstilstande.