出血事件的病理生理机制研究 (LOWE)

简介：Lowe综合征（LS），也称为Lowe眼脑肾综合征（OCRL），是一种罕见的X连锁疾病，其特征是先天性白内障、肾小管细胞功能缺陷、肌张力减退和不同程度的智力低下。 LS 患者需要频繁手术，其中一些手术与严重的出血风险相关，例如脊柱侧弯复位、髋关节手术或眼科手术。 在最近对法国 LS 患者进行的回顾性临床调查中，我们观察到出血事件的异常发生率，其中一些事件具有戏剧性的后果。 LS 由 OCRL 基因中的突变引起，该基因编码 OCRL，一种肌醇多磷酸 5-磷酸酶。 首选的 OCRL 底物是膜磷脂磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 (PtdIns(4,5)P2)。 OCRL 还包含一个 Rho GTP 酶激活蛋白 (GAP) 样结构域，作为 GTP 酶激活蛋白或通过介导蛋白质-蛋白质相互作用参与 Rho 蛋白（Rho、Rac、Cdc42）的调节。 PtdIns(4,5)P2 和 Rho 依赖性信号在许多重要的细胞过程中起着核心作用，包括囊泡运输和细胞骨架组织，这两者对血小板功能都非常重要。 因此，预计 PtdIns(4,5)P2 水平和/或 Rho 依赖性信号的调节会影响血小板功能。

基于临床观察，我们检测了6例Lowe患者的出血症状是否与稳态异常有关，通过PFA100分析仪（血小板功能分析仪）检测发现6例患者的闭合时间均延长。 这些结果是在没有干扰因素（如贫血、血小板减少症或 von Willebrand 因子缺乏）的情况下测量的，因此表明血小板功能障碍。

研究理由：

了解与异常出血风险有关的病理生理学对于需要频繁手术治疗的 Lowe 患者的预防和临床管理具有重要意义。

目标：

该研究的主要目的是确认 Lowe 综合征中血小板功能障碍的存在并描述这种异常。 次要目标是确定一项功能测试，允许检测出血风险增加的患者。 此外，我们可以确定血小板是否是一种有趣的细胞模型，易于获得，可用于 Lowe 患者的进一步 OCRL1 研究。

方法：

我们将调查 15 例 Lowe 病例和 15 例正常病例的血小板激活反应。 评估标准将包括 PFA100、THROMBOELASTOMETRY (ROTEM)、聚集、分泌、在通量系统中的粘附和凝块回缩。 我们还将比较非活化血小板和活化血小板的分子（磷蛋白、磷脂...）和结构修饰。

结论：

Lowe 患者血小板活化异常的特征可能会给患者带来重大益处，因为在这种多系统疾病中通常需要在手术前进行系统稳态筛查和特殊预防规则。 此外，这项研究可能有助于进一步研究 PI(4,5)P2 信号通路，并可能为正常代谢和疾病状态下这些过程之间的相互关系提供线索。