A vérzéses eseményekben szerepet játszó patofiziológiai mechanizmusok tanulmányozása (LOWE)

Bevezetés: A Lowe-szindróma (LS), más néven Lowe oculocerebrorenalis szindróma (OCRL), egy ritka, X-hez kötött állapot, amelyet veleszületett szürkehályog, hibás vesetubulus-sejt-funkció, izomhipotónia és változó mértékű mentális retardáció jellemez. Az LS-ben szenvedő betegek gyakori műtétre szorulnak, amelyek közül néhány súlyos vérzési kockázattal jár, például gerincferdülés csökkentése, csípőműtét vagy szemműtét. A francia LS-betegek nemrégiben végzett retrospektív klinikai felmérése során a vérzéses események abnormális arányát figyeltük meg, amelyek közül néhány drámai kimenetelű volt. Az LS-t az OCRL gén MUTÁCIÓJA okozza, amely az OCRL-t, egy inozitol-polifoszfát-5-foszfatázt kódolja. Az előnyös OCRL-szubsztrát a membrán-foszfolipid-foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfát (PtdIns(4,5)P2). Az OCRL tartalmaz egy Rho GTPase-aktiváló fehérje (GAP)-szerű domént is, amely részt vesz a Rho fehérjék (Rho, Rac, Cdc42) szabályozásában, mint GTPáz aktiváló fehérjék vagy a fehérje-fehérje kölcsönhatások közvetítésével. A PtdIns(4,5)P2 és a Rho-függő jelátvitel központi szerepet játszik számos fontos sejtfolyamatban, beleértve a hólyagos forgalom és a citoszkeletális szerveződést, amelyek mindkettő nagyon fontos a vérlemezke működéséhez. Így a PtdIns(4,5)P2 szintek modulációja és/vagy a Rho-függő jelátvitel várhatóan befolyásolja a vérlemezke működését.

A klinikai megfigyelés alapján megvizsgáltuk, hogy 6 Lowe beteg vérzéses tünete összefüggésben állhat-e homeosztázis rendellenességekkel, és azt találtuk, hogy mind a hat betegnél hosszabb záródási idő volt PFA100 analizátorral (Platelet Function Analyzer) tesztelve. Ezeket az eredményeket interferáló faktor, például vérszegénység, thrombopénia vagy von Willebrand-faktor hiány hiányában mérték, ami thrombocyta-működési zavarra utal.

A tanulmány indoklása:

Az abnormális vérzéses kockázattal összefüggő fiziopatológia megértése kiemelten fontos a megelőzés és a klinikai kezelés szempontjából a gyakori sebészeti ellátást igénylő Lowe-betegeknél.

Célok:

A vizsgálat fő célja a thrombocyta-diszfunkció jelenlétének megerősítése Lowe-szindrómában és ennek a rendellenességnek a jellemzése. Másodlagos cél egy olyan funkcionális teszt kialakítása, amely lehetővé teszi a növekvő vérzéses kockázatú betegek kimutatását. Sőt, meg tudtuk határozni, hogy a thrombocyta érdekes sejtmodell-e, könnyen elérhető-e további OCRL1 vizsgálatokhoz Lowe betegekben.

Mód:

15 Lowe-esetben és 15 normál esetben vizsgáljuk a vérlemezke-aktivációs választ. Az értékelési kritériumok közé tartozik a PFA100, a TROMBELASTOMÉRIA (ROTEM), az aggregáció, a szekréció, a fluxusrendszerben való adhézió és a vérrög visszahúzódása. Összehasonlítjuk továbbá a nem aktivált és az aktiváló vérlemezkék molekuláris (foszfofehérjék, foszfolipid...) és szerkezeti módosulásait.

Következtetés:

A Lowe-betegek vérlemezke-aktivációs rendellenességének jellemzése jelentős előnyökkel járhat a betegek számára szisztematikus homeosztázis szűréssel és speciális óvintézkedésekkel a műtét előtt, amelyek gyakran szükségesek ebben a multiszisztémás állapotban. Ezen túlmenően, ez a tanulmány hozzájárulhat a PI(4,5)P2 jelátviteli utak továbbfejlesztéséhez, és támpontokat adhat ezeknek a folyamatoknak a kölcsönhatására a normál anyagcsere és a betegségek között.