Studie van de pathofysiologische mechanismen die betrokken zijn bij bloedingen (LOWE)

Inleiding: Lowe-syndroom (LS), ook bekend als oculocerebrorenaal syndroom van Lowe (OCRL), is een zeldzame X-gebonden aandoening die wordt gekenmerkt door congenitale cataracten, defecte celfunctie van de niertubuli, musculaire hypotonie en variabele gradaties van mentale retardatie. Patiënten met LS moeten regelmatig worden geopereerd, waarvan sommige gepaard gaan met een ernstig hemorragisch risico, zoals scoliosereductie, heupoperaties of oogoperaties. In een recent retrospectief klinisch onderzoek onder Franse LS-patiënten zagen we een abnormaal aantal hemorragische voorvallen, waarvan sommige dramatische gevolgen hadden. LS wordt veroorzaakt door MUTATIES in het OCRL-gen, dat codeert voor OCRL, een inositolpolyfosfaat-5-fosfatase. Het geprefereerde OCRL-substraat is het membraanfosfolipide fosfatidylinositol-4,5-bisfosfaat (PtdIns(4,5)P2). OCRL bevat ook een Rho GTPase-activerend eiwit (GAP)-achtig domein dat deelneemt aan de regulatie van Rho-eiwitten (Rho, Rac, Cdc42), als GTPase-activerende eiwitten of door te bemiddelen in eiwit-eiwitinteracties. PtdIns(4,5)P2 en Rho-afhankelijke signalering spelen een centrale rol in veel belangrijke cellulaire processen, waaronder vesiculaire handel en cytoskeletorganisatie, die beide erg belangrijk zijn voor de bloedplaatjesfunctie. Van modulatie van PtdIns(4,5)P2-niveaus en/of Rho-afhankelijke signalering wordt dus verwacht dat ze de functie van de bloedplaatjes beïnvloeden.

Op basis van de klinische observatie hebben we getest of hemorragische symptomen van 6 Lowe-patiënten verband konden houden met homeostase-afwijkingen en we ontdekten dat alle zes patiënten een verlengde sluitingstijd hadden, getest door PFA100-analyzer (Platelet Function Analyzer). Deze resultaten werden gemeten in afwezigheid van een storende factor zoals bloedarmoede, trombopenie of von Willebrand-factordeficiëntie, wat wijst op disfunctie van de bloedplaatjes.

Studieverantwoording:

Het begrip van de fysiopathologie die betrokken is bij het abnormale hemorragische risico is van groot belang in termen van preventie en klinische behandeling bij Lowe-patiënten die frequente chirurgische zorg nodig hebben.

Doelstellingen:

Het hoofddoel van de studie is om de aanwezigheid van bloedplaatjesdisfunctie bij het Lowe-syndroom te bevestigen en deze afwijking te karakteriseren. De secundaire doelstellingen zijn het opzetten van een functionele test waarmee patiënten met een verhoogd hemorragisch risico kunnen worden opgespoord. Bovendien zouden we kunnen bepalen of bloedplaatjes een interessant cellulair model is, gemakkelijk verkrijgbaar, voor verdere OCRL1-onderzoeken bij Lowe-patiënten.

methoden:

We zullen de activeringsrespons van bloedplaatjes onderzoeken in 15 Lowe-gevallen en 15 normale gevallen. De evaluatiecriteria omvatten de PFA100, THROMBOELASTOMETRIE (ROTEM), aggregatie, secretie, adhesie in een fluxsysteem en terugtrekking van stolsels. We zullen ook moleculaire (fosfo-eiwitten, fosfolipiden...) en structurele modificaties van de niet-geactiveerde bloedplaatjes en van activerende bloedplaatjes vergelijken.

Conclusie:

De karakterisering van een afwijking in de activering van bloedplaatjes bij Lowe-patiënten zou kunnen leiden tot grote voordelen voor de patiënten met systematische homeostase-screening en speciale voorzorgsmaatregelen vóór de operatie, vaak vereist bij deze multisysteemaandoening. Bovendien zou deze studie kunnen bijdragen om verder in te gaan op PI(4,5)P2-signaleringsroutes en kan het aanwijzingen geven voor de onderlinge relatie tussen deze processen in normaal metabolisme en ziektetoestanden.